173055. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-nitro 1,3-propándiol treo és eritro izomerjeinek előállítására
173055 6 nitrodiolt nehezebb deprotonálni, mint a nitroetanolt. A reakció szempontiából előnyös oH tartomány 10 fölött van. Alkalmas bázisok az alkálikarbonátok, alkálihidroxidok, de szerves bázisok is alkalmazhatók, mint például a szekunder, tercier és kvatemer aminok. A nitrodiolok extrakciója különböző oldószerekkel, például etil-, buíilacetát, éter és ezek benzolos elegyével történhet. \z izomerek kristályosítására különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, például kloroform, melyben a treo izomer praktikusan oldhatatlan, míg az eritro jól oldódik. A reakció ideje az I. esetben a kondenzációnál és epimerizációnál egyformán körülbelül 30 perc, a II. esetben ennél hosszabb, körülbelül 3-4 óra. A reakcióelegy megsavanyításához anorganikus és organikus savak egyformán használhatók. A nyers eritro termék, amennyiben további preparatív célok ezt szükségessé teszik, egyszerű módon tisztítható oldószeres, például kloroformos közegben történő 109^os vizes nátriumbiszulfitos kirázás (0 °C-on) és az oldószer lepárlása útján. Az így tisztított termék viszkózus olaj. Az eritro szerkezetet eritro-l-fenil-2-amino-l,3- -propándiollá történő hidrogénezés (op.: 104-5 °C) és az eddig ismeretlen eritro-l-fenil-2-nitro-l,3-diacetoxipropán-ná történő acetilezése útján igazoltuk (op.: 81 °C). Találmányi eljárásunk lényege a vázoltak alapján katalitikus viszonyok mellett kivitelezett kondenzáció és epimerizáció, melynél e két reakció vagy két műveletben egymás után, vagy egy műveletben és egyidejűleg megy végbe. A találmány elvi lényege könnyen érthetővé válik az alábbi reakciómechanizmus ismeretében. A reakcióvázlatból kitűnő módon a kondenzáció (A reakció) és epimerizáció (B reakció) egyetlenegy reakciómechanizmus szerint, a bázis-katalízis általános elve alapján játszódik le, aminek következménye, hogy az egyensúlyi keverékben a treo és eritro izomerek aránya mindkét reakciónál ugyanaz az érték kell legyen. A kondenzációt és epimerizációt összefogó tautomer egyensúlyi rendszerben ugyanis a II képletű közös nitronát anion képződik, ami a szabályos nitrovegyülettel (treo és eritro izomer) is egyensúlyt tart (C reakció) és mivel ebben az egyensúlyban minden molekula résztvesz, azas^átmegy a nitronát-anion stádiumon, továbbá mivel ennek az anionnak protonálódása determinálja a két izomer keletkezését, mindebből következik, hogy a treo-eritro izomerek százalékos megoszlása, mint azt tapasztalatunk is igazolja, ugyanaz az érték, akár kondenzációról, akár pedig epimerizációról van szó. Az izomereloszlás pontos mértékét, tekintettel arra, hogy az eritro izomer treo szennyezést is tartalmaz, csak ennek figyelembevételével tudjuk megadni, az így adódó érték-kísérleteink alapján körülbelül 1:0,9 treo-eritro aránynak felel meg. Meglepő módon az elfogadott elméletekkel ellentétben, esetünkben a treo izomer termodinamikai stabilitása látszik a nagyobbnak, nem pedig az eritroé. Amennyiben a két reakciót egy műveletben és egyszerre végezzük, a treo izomer vízoldhatatlansága folytán a kondenzációban (A reakció) keletkezett pri5 mer treo-eritro izomerkeverékbó'l a treo termék kiválik, a vízben oldott eritro izomer pedig ezzel egyidőben a bázis hatására ismét treo-eritro egyensúlyi keverékké epimerizálódik (B reakció), melyből a treo izomer újból kiválik és ez addig folytatódik, míg a teljes anyagmennyiség treo izomerré alakul át. A találmányunk szerinti eljárásnak ez a megoldása különleges és ritkán előforduló reakciótípust képvisel, ami jellegét tekintve az irodalomban „másodrendű aszimmetriás transzformáció” néven ismert átalakuláshoz áll legközelebb. Ezeknél a folyamatoknál is az epimerizáció és az egyik epimer egyidejű kikristályosodása révén válik lehetségessé valamely racem vegyület diasztereomerjeinek közel kvantitatív átalakítása az egyik aktív komponenssé (Szántai Csaba: Válogatott fejezetek a gyógyászatilag hatásos természetes anyagok köréből, Budapest, 1969, p. 114.). A találmányunk szerinti eljárásnak ez a változata a „bruttó” folyamat szempontjából, ha a részlet-folyamatokat nem vesszük tekintetbe, sztereoszelektív reakciónak fogható fel. A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 10,6 g (0,1 mól) frissen desztillált benzaldehid, 10.0 g (0,11 mól) nitroetanol és 18 ml metanol —8 °C-ra hűtött elegyéhez 10 perc alatt keverés közben hozzáadagoljuk 1,1 g káliumhidroxid 12 ml (—8 °C-ra hűtött) metanolos oldatát és ezen a hőfokon további 30 percen át keverjük. Ezután -10 °C-on 1,5 ml ecetsav 4 ml metanolos oldatát egyszerre hozzáöntjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 25 percen át. A reakcióelegyről a metanolt forgóbepárlón 35 °C-oí meg nem haladó hőmérsékleten vákuumban lepárolva 24.0 g viszkózus terméket kapunk, melyet 30 ml víz és 40 ml dietiléter hideg (0-5°C) keverékében oldunk és a pH-t nátriumhidrogénkarbonáttal 7-es értékre beállítva, az éteres részt a vizestől elválasztjuk. A vizes részt még kétszer kevés éterrel extrahálva és az egyesített éteres oldatot magnéziumszulfátos szárítás után vákuumban forgó-bepárlón bepárolva a visszamaradó viszkózus masszát a desztilláció végén kevés treo—1- -fenil-2-nitro-l ,3-propándiollal oltjuk be. Körülbelül fél—egy óra múlva a termék teljes tömegében kikristályosodik. Az ilyen módon nyert 20,15 g súlyú termék a treo és eritro izomerek keverékét tartalmazza. Ezután a fenti anyagot 16 ml kloroform és 5,9 ml petroléter elegyében szuszpendálva másnapig jégszekrényben állni hagyjuk, majd utána még két órán át -8 °C-on tartjuk. Szűrve és 8,5 ml hideg kloroformmal mosva, óvatos szárítás után a kitermelés 8,85 g treo-izomer (45%). Op.: 91—92 °C. Az epimerizációhoz kloroformos kristályosítási anyalúgot használjuk fel, melynek bepárlása révén (vákuumban, 35 °C alatt) 9,8 g (50%) nyers eritro izomert kapunk (körülbelül 82% nitrodiol-tartalmú termék). Ezt a terméket 9,0 ml -8 °C-ra hűtött metanolban feloldjuk és az oldathoz keverés közben, ugyancsak —8 °C-ra hűtött, 1,0 g káliumhidroxid 22,4 ml metanolos oldatát adagoljuk hozzá 10 perc alatt, majd további 30 percig -8 °C-on keverjük. Ezután —10 °C-on, 1,61 ml jégecet 5,31 ml metanolos oldatát egyszerre hozzáadva, 25 percig folytat5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
