173052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienil-karbamid származékok előállítására
4. táblázat Példa Rj R2 R3 száma 29. metilmetilmetil-30.metiletilmetil-31. metiln-propilmetil-32. metiletenilmetil-33. ciklopentilmetilkorától, egészségi állapotától és testsúlyától, a beteg- 15 ség súlyosságától, a kezelés módjától és gyakoriságától, valamint az elérni kívánt hatástól függően változik. Az (I) általános képletű vegyületeket általában körülbelül 0,1—50 mg/kg-os napi dózisban adagolhatjuk. Vizsgálataink szerint általában napi egy vagy 20 több, egyenként 0,5—40 mg/kg-os, célszerűen 1,0—20 mg/kg-os dózis beadásával megfelelő eredményeket érhetünk el. Az (I) általános képletű vegyületek leghatásosabb képviselőinek, így az l-(terc-amil)-3-4,5- -dihidro-3-tienü)-karbamid-S,S-dioxidnak a napi dó- 25 zisa általában 0,1—20 mg/kg, előnyösen 0,5—15 mg/ kg, célszerűen 1,0-10 mg/kg lehet. Az (1) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását magas vémyomású patkányokon és normál vémyomású kutyákon végzett kísérletekkel 30 mutattuk ki. Patkányoknak több részletben dezoxikortikoszteron-acetát-injekciót adtunk be, és az állatok ivóvizéhez konyhasót kevertünk (lásd: Stanton és White: Arch. Intem. Pharmacodyn. 154, 351 [1965]). Az 35 ismertetett kezeléssel magas vémyomásúvá tett patkányokat 8-as csoportokra osztottuk, és minden állatcsoport tagjainak meghatározott mennyiségű hatóanyagot adtunk be. A hatóanyagot vizes polivinilalkohol és akáciagumi elegyében oldottuk, és az álla- 40 toknak orális úton 5,0 ml/kg oldatot adtunk. A kontroli-csoportba tartozó 16 állatnak csak hordozóanyagot adtunk be. Meghatározott idővel - rendszerint 90 perccel - a hatóanyag beadása után a módosított mikrofon-manométer módszer (lásd: Friedman és 45 Freed: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 70, 670 [1959]) alkalmazásával meghatároztuk a patkányok systolés artériás vérnyomását, és a mért adatokból kiszámítottuk azt a dózis-értéket, amely a kezelt állatok vérnyomását a kontroli-állatokéhoz viszonyítva átla- 50 gosan 30 Hgmm-rel csökkenti. Ezt az értéket tekintjük ED30 -értéknek. Az 1-(terc-amil)-3-(4,5-dihidro-3- -tienil)-karbamid-S,S-dioxid ED30-értéke a fenti kísérletoen 6,0 mg/kg, az l-(terc-butil)-3-(4,5-dihidro-3- -tienil)-karbamid-S,S-dioxid ED30-értéke 12,0 mg/kg, 55 míg az l-(terc-amil>3-(4-metil-4,5-dihidro-3-tienil> karbamid-S,S-dioxid ED30-értéke 1,7 mg/kg. Egy további kísérletsorozatban a vizsgálandó vegyületeket intravénás úton, komulatív adagolásban 8 60 altatott, normál vérnyomású kutyának adtuk be. Az állatok artériás vérnyomását az artériába helyezett kanülhöz kötött, kiíró szerkezettel ellátott műszerrel mértük. A vizsgálandó vegyületek a kezeletlen, illetve a csak hordozóanyaggal kezelt kontroli-állatokhoz vi- 65 4 R4 Y Op.: °C metil-ch2-metil-ch2-120-122 és 140-141 metil-ch2-153-154 metil-ch2-metil-ch2 -szonyítva egyaránt statisztikusan szignifikáns vérnyomáscsökkentést eredményeztek. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, ostyatokos készítményekké, orálisan adagolható oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, továbbá parenterálisan adagolható oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatjuk. Megjegyezzük, hogy a szuszpenziós készítmények intravénás adagolásra nem alkalmazhatók. E gyógyászati készítmények a hatóanyagot rendszerint a készítmény összsúlyára vonatkoztatva 0,5—95 súly% mennyiségben tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületeket például kapszulás készítményekké alakíthatjuk. E kapszulás készítmények rendszerint 5—90 súly% hatóanyagot és 95-100 súly% hordozó- és/vagy segédanyagot tartalmaznak. A kapszulás készítményekhez rendszerint kemény zselatin kapszulákat használunk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá ismert módon tablettákká vagy osztott porokká alakíthatjuk. A kapszulás, tablettás és poralakú készítmények általában körülbelül 1—95 súly%, előnyösen körülbelül 5—90 súly% hatóanyagot tartalmaznak. E készítmények hatóanyagtartalma dózisegységenként általában körülbelül 5—500 mg, előnyösen körülbelül 7—250 mg lehet. A folyékony készítmények előállításához hordozóanyagként steril folyadékokat, például vizet vagy ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajokat (így földimogyoró-olajat, szójaolajat, szezámolajat és hasonlókat) használhatunk fel. Folyékony hordozóanyagként - elsősorban injektálható oldatok előállítása céljából — előnyösen vizet, fiziológiás nátriumklorid-oldatot, vizes cukoroldatokat (például vizes dextróz- vagy glükóz-oldatot), továbbá Jglikolok, így propilénglikol vagy polietilénglikol vizes oldatait használhatjuk fel. A steril injektálható oldatok általában körülbelül 0,5—25 súly%, előnyösen körülbelül 1-10 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Az orális úton adagolható szuszpenziók vagy szirupok hatóanyagtartalma általában körülbelül 0,7-10 súly%, előnyösen körülbelül 1—5 súly% lehet. E készítmények hordozóanyagként vizes közegeket, például vizes ízesítőanyag-oldatokat, szirupokat vagy gyógyszerészeti nyákokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárásban felhasználható gyógyszerészeti hordozóanyagokat és segédanyagokat többek között a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” című szakkönyv ismerteti.
