173051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexenil-származékok előállítására
3 173051 4 közben forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, a kivált terméket leszűrjük, és acetonitrilből átkristályosítjuk. 14 g l-(terc-butil)-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-karbamidot kapunk; op.: 223—225 °C. A termék infravörös és NMR-spektrumának adatai alátámasztják a várt szerkezetet. 2—10. példa Az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. 1. táblázat Példa száma Rj R2 R3 Fizikai állandó 2. metil- etilmetil- op.: 225—227 °C 3. metil- etenilmetil- op.: 220 °C (boml.) 4. ciklopropilmetil-5. ciklobutilmetil-6. ciklopentilmetil- op.: 230 °C (boml.) 7. etil- etilmetil- op.: 219 °C (boml.) 8. metil- allilmetil-9. 3-metilén-ciklobutilmetil-10. metil- n-propilmetil- op.: 184—185° C Az (I) általános képletű vegyületeket a magas vérnyomás megelőzése vagy kezelése céljából szokásos módon, például parenterálisan (így szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális injekció formájában) és/vagy orálisan adhatjuk be a kezelendő melegvérű egyedeknek-Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazandó dózisa több tényezőtől, köztük a kezelendő egyed korától, egészségi állapotától és testsúlyától, a betegség súlyosságától, a kezelés módjától és gyakoriságától, valamint az elérni kívánt hatástól függően változik. Az (I) általános képletű vegyületeket általában körülbelül 0,1—50 mg/kg-os napi dózisban adagolhatjuk. Vizsgálataink szerint általában napi egy vagy több, egyenként 0,5-40 mg/kg-os, célszerűen 1,0-20 mg/kg-os dózis beadásával megfelelő eredményeket érhetünk el. Az (I) általános képletű vegyületek leghatásosabb képviselőinek, így az l-(l-metil-ciklopentil)-3-(3-oxo-l-ciklohexen-l-il)-karbamidnak, az 1- -(terc-butil)-3-(3-oxo-ciklohexen-l-il)-karbainidnak és az 1 (terc-amil)-3-(3-oxo-ciklohexen-l-il)-karbamidnak a napi dózisa általában 0,1-20 mg/kg, előnyösen 0,5-15 mg/kg, célszerűen 1,0-10 mg/kg lehet. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását magas vémyomású patkányokon és normál vérnyomású kutyákon végzett kísérletekkel mutattuk ki. Patkányoknak több részletben dezoxikortikoszteron-acetát-injekciót adtunk be, és az állatok ivóvizéhez konyhasót kevertünk (lásd Stanton és White: Arch. Intem. Pharmacodyn. 154, 351 [1965]. Az ismertetett kezeléssel magas vémyomásúvá tett patkányokat 8-as csoportokra osztottuk, és minden állatcsoport tagjainak meghatározott mennyiségű hatóanyagot adtunk be. A hatóanyagot vizes polivinilalkohol és akáciagumi elegyében oldottuk, és az állatoknak orális úton 5,0 ml/kg oldatot adtunk. A kontrollcsoportba tartozó 16 állatnak csak hordozóanyagot adtunk be. Meghatározott idővel - rendszerint 90 perccel — a hatóanyag beadása után a módosított mikrofon-manométer módszer (lásd: Friedman és Freed: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 70, 670 [1959]) alkalmazásával meghatároztuk a patkányok systolés artériás vérnyomását, és a mért adatokból kiszámítottuk azt a dózisértéket, amely a kezelt állatok vérnyomását a kontroli-állatokéhoz viszonyítva átlagosan 30 Hgmm-rel csökkenti. Az l-(terc-butil)-3-(3-oxo-l-ciklohexen-l-il)-karbamid fenti módon meghatározott ED30-értéke 15 mg/kg, míg az l-(l-metíl-cíkIopentil)-3-(3 -oxo -1 -ciklohexen-1 -il)-karbamid Ed 3 0 -értéke 8,5 mg/kg. Egy további kísérletsorozatban a vizsgálandó vegyületeket intravénás úton, kumulatív adagolásban 8 altatott, normál vémyomású kutyának adtuk be. Az állatok artériás vérnyomását az artériába helyezett kanülhöz kötött, kiíró szerkezettel ellátott műszerrel mértük. A vizsgált vegyületek a kezeletlen, illetve a csak hordozóanyaggal kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva egyaránt statisztikusan szignifikáns vémyomáscsökkenést eredményeztek. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, ostyatokos készítményekké, orálisan adagolható oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, továbbá parenterálisan adagolható oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatjuk. E gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma rendszerint a készítmény összsúlyára vonatkoztatva 0,5—95 súly% lehet. A kapszulás, tablettás és poralakú készítmények általában körülbelül 1-95 súly%, előnyösen körülbelül 5-90 súly% hatóanyagot tartalmaznak. E készítmények hatóanyagtartalma dózisegységenként általában körülbelül 5—500 mg, előnyösen körülbelül 7-250 mg lehet. A folyékony készítmények előállításához hordozóanyagként steril folyadékokat, például vizet vagy ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajokat (így földimogyoró-olajat, szójaolajat, szezámolajat és hasonlókat) használhatunk fel. Folyékony hordozóanyagként — elsősorban injektálható oldatok előállítása céljából — előnyösen vizet, fiziológiás nátriumklorid-oldatot, vizes cukoroldatokat (például vizes dextróz- vagy glükóz-oldatot), továbbá glikolok, így propilénglikol vagy polietilénglikol vizes oldatait használhatjuk fel. A steril injektálható oldatok általában körülbelül 0,5-25 súly%, előnyösen körülbelül 1—10 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Az orális úton adagolható szuszpenziók vagy szirupok hatóanyagtartalma általában körülbelül 0,7-10 súly%, előnyösen körülbelül 1—5 súly% lehet. E készítmények hordozóanyagként vizes közegeket, pél-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
