173039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapítókként és kábítószer-antagonistákként alkalmazható új 9-alkoxiv.-alliloxi-5-alkil vagy alkenil-6,7 benzomorfán-származékok előállítására
13 173039 14 anunóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A rétegeket közvetlenül ezután elkülönítjük és a vizes réteget éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatok betöményítése után olajat kapunk. Ezt az olajat acetonban felvesszük és néhány óráig keverjük, ekkor a cím szerinti vegyületet, (IVa képlet) kapjuk kristályos szilárdanyag alakjában. Kitermelés 76%. 4. példa 2,5-dimetil-2’-metoxi-9-oxo-6,7-benzcfmorfán (Va) képletű vegyület A (IVa) képletű vegyületet ecetsavban 10%-os, szénre felvitt, palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk és így az (Va) képletű cím szerinti vegyületet kapjuk 92%-os kitermeléssel, amelynek az olvadáspontja 145—149 °C. Ez a vegyület ismert [E. L. May és mtsai, J. Org. Chem-, 25, 1386 (I960)]. Ez a szintézis egy javított eljárást képvisel e vegyületek előállítására. 5. példa 2,5-dimetil-9a-hidroxi-2’-metoxi-6,7-benzomorfán (Via) képletű vegyület 0,02 mól 2,5-dimetil-2’-metoxi-9-oxo-6,7-benzomorfánt (Va) (1. irodalom) és 8 g kobaltklorid-hexahidrátot enyhe melegítés közben feloldunk 100 ml 95%-os etanolban és utána az oldatot 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz ezután keverés közben és nitrogéngáz-légkörben adagonként hozzáadunk 4 g nátrium bórhidridet. Az ekkor keletkező sötét színű elegyet szobahőmérsékleten és nitrogéngáz-légkörben 18 óra hosszat keverjük. Ezután 75 ml 6 n sósavat adunk folyamatosan az elegyhez és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A keletkező kék színű oldatot tömény ammóniumhidro óddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk és betöményítjük, ily mólon 4,9 g kristályos anyagot kapunk, melynek glc (gas-liquid chromatography), azaz gáz-folyadék-kromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy a termék 88%-a a-hidroxi-izomer, 9%-a pedig 0-hidroxi-izomer. Etilacetát-„Skellysolve B”-elegyből (Skelly Oil Company cég védjegye és lényegében n-hexánból áll) való kikristályosításnál a tiszta alfa izomert kapjuk (Via képletű vegyület). Op. 115,0—116,5 °C (irodalom2 szerint az Op. 115,5-117#C) J. G. Murphy, J. H. Ager és E. L. May, J. Org. Chem., 25, 3386(1960). 2 H. Kugita és E. L. May, J. Org. Chem., 26, 1954 (1961). 6. példa 9a-hidroxi-2’-metoxi-5-metil-6,7-benzomorfán (Vila) képletű vegyület 0,014 mól (Via) képletű vegyületet 50 ml ecetsavanhidriddel a vízfürdő hőmérsékletén 2 óra alatt megacetilezünk és így 9a-acetoxi-vegyületet kapunk. Ezt az anyagot 75 ml benzolban felvesszük, 2 g káliumkarbonáttal és 5 ml klórhangyasav-etil-észterrel kezeljük, majd visszafolyatási hőmérsékleten 18 óra hosszat melegítjük. A keletkező elegyet vízzel mossuk, utána híg sósavas mosás, majd telített nátriumklorid-oldattal való mosás következik. A vizes rétegeket legalább kétszer benzollal extraháljuk. A benzolos rétegeket káliumkarbonát felett szárítjuk és betöményítjük, így 9a-acetoxi-2-karbetoxi-2’-metoxi-5-metil-ó,7-benzomorfánt kapunk. Ezt az anyagot 25 g 85%-os szemcsés káliumhidroxiddal hidrolizáljuk 125 ml 95%-os etanolban, 66 óra hosszat, visszafolyatás közben melegítve. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük és metilénkloriddal extraháljuk. Ily módon a (Vila) képletű cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet 95%-os etanolban hidrogénoxalát-sóvá alakítunk. Kitermelés 89%. Op. 212-215 °C. Elemzés Ci4H19N02,C2H204 képletre: Számított: C 59,43; H 6,55; N 4,33% Talált: C 59,58; H 6,31 ; N 4,44% 7. példa 2-ciklopropilmetil-2’-9a-dimetoxi-5-metil-6,7-benzomorfán-hidroklorid (Xla) képletű vegyület 0,015 mól (Vila) képletű szabad bázist 50 ml metilénklorid és 8 ml trietilamin elegyében oldunk és az oldatot nitrogéngáz-légkörben 2,3 ml ciklopropilkarbonilkloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük és utána 7 ml metanollal kezeljük, majd 5 percig tartó keverés után szárazra betöményítjük. A maradékot toluolban felvesszük, híg sósavval, vízzel és telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és a toluolos kivonatokat betöményítjük. Ily módon 2-ciklopropilkarbonil-2’-metoxi-9a-hidroxi-5- -metil-6,7-benzomorfánt kapunk [közelítőleg 100%-os kitermelés, 98%^os tisztaság GLC-vel elemezve]. E vegyület 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát hozzáadjuk 0,015 mól nátriumamid 10 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához nitrogéagáz-légkörben. Az elegyhez 1/2 óra elteltével metiljodidot adunk két részletben egyórás időközökben (1 ml-t minden alkalommal) és az elegyet további 16 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízzel kezeljük és metilénkloriddal extraháljuk. Ily módon 2-ciklopropilkarbonil-2’,9a-dimetoxi-5-metil-6,7-benzomorfánt kapunk [közelítőleg 190%-os kitermelés és körülbelül 98%-os tisztaságú, GLC elemzéssel mérve]. Ezt az anyagot lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk tetrahidrofuránban 16 óra hosszat és így a cím szerinti terméket kapjuk, amelyet kristályos hidroklorid-sóként különítünk el. A kapott anyag mennyisége 1,4 g, ez 85%-os kitermelésnek felel meg. Op. 230-233 °C. Elemzés Cj9H2 2N02. HC1 képletre: Számított: C 67,54; H 8,35; N 4,15% Talált: C 67,58; H 8,46; N 4,36% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
