173039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapítókként és kábítószer-antagonistákként alkalmazható új 9-alkoxiv.-alliloxi-5-alkil vagy alkenil-6,7 benzomorfán-származékok előállítására
11 173039 12 liumhidroxiddal, hidrolizáljuk valamely rövidszénláncú alkanolban, előnyösen 95%-os etanolban avégett, hogy megkapjuk a szabad, védetlen szekunder N-atomot tartalmazó (K) általános képletű vegyületet. Abban az esetben, ha a blokkoló csoport ciano-csoport, a vegyületet előnyösen lítiumalumíniumhidriddd kezeljük tetrahidrofuránban visszafolyatás közben, ezután az elegyet vízzel és nátriumhidroxiddal hozzuk érintkezésbe a védetlen szekunder amin előállítása érdekében. Miután a nitrogént blokkoló csoportot eltávolítottuk, a (K) általános képletű szekunderamin-vegyületet megacilezzük, amelyet előnyösen valamely reakcióban részt vevő anyagokkal szemben közömbös szerves oldószerben, így metilénkloridban, kloroformban, dietiléterben vagy hasonló oldószerekben hajtunk végre, melegítés közben vagy anélkül, egy tercier amin jelenlétében; így a (X) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A következő lépésben, ha R8 egy karbonil-csoportot tartalmazó gyök, a karbonil-csoportot előnyösen metilén-csoporttá redukáljuk oly módon, hogy azt valamely, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószerben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy hasonló oldószerekben, előnyösen melegítés közben lítiumalumíniumhidriddel kezeljük és így a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezután a hidroxil-csoportot védő R csoportot általában ismert módszerekkel hasítjuk le a vegyületről. Abban az esetben, ha R rövidszénláncú-alkil-csoport, az R csoportot előnyösen szelektív módon távolítjuk el a (XI) általános képletű vegyületnek nátriumtioetoxiddal, bórtribromiddal, piridin-hidrokloriddal vagy brómhidrogénsawal való kezelése útján valamely megfelelő oldószerben, ismert módon. Legelőnyösebben a hidroxil-csoportot védő csoportot nátriumtioetoxiddal való kezeléssel hasítjuk le, dimetilformamidban, így olyan (L) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha R acil- vagy alkanoil-csoport, az R csoportot a legelőnyösebben hidrolízissel távolítjuk el. Az (L) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösen a példákban leírt módszerhez hasonlóan állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek és ezek bizonyos közbenső termékei optikai izomerek alakjában, például jobbraforgató és balraforgató alakokban, és rácéin elegyek formájában léteznek. Ezek a vegyületek az (L), (XXXX), (XXXXI), (Va), (Vm), (Via), (VIr), (VDc), (VIp), (VII), (X), (XI) és (XII) általános képletekkel ábrázolhatok. Természetesen ezek a közbenső termékek és végtermékek - ahogy említettük - általában ismert módon rezolválva optikai izomerekre szétválaszthatok. Abban az esetben , ha egy balraforgató (VII) általános képletű vegyülettel kezdjük a reakciót, a balraforgató (L) általános képletű vegyületet kapjuk a fent leírt eljárási lépések végén. A találmányt a következő példákon szemléletesen is bemutatjuk. 1 1. példa 3,4-dihidro-7-metoxi-l -metil-2(l H)naftalinon, (lia) képletű vegyület 40,5 g (0,5 mól) pirrolidint feloldunk 50 ml benzolban és az oldatot nitrogéngáz-légkörben 5-10 perc leforgása alatt, keverés közben hozzáadjuk 50 g (0,284 mól) 3,4-dihidro-7-metoxi-2(lH)-naftalinon (I) 200 ml száraz benzollal készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és 5 ml vizet fogunk fel egy Dean-Stark készülékben. Ezután az elegyet lehűtjük és lassú ütemben hozzáadjuk 0,5 mól metiljodid 300 ml benzollal készült oldatához, majd az egészet 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és a visszafolyatást folytatjuk. Az elegyet 30 perc elteltével lehűtjük és a benzolos réteget elkülönítjük, nátriumhidrogénszulfittal telített vízzel mossuk, szárítjuk és utána szárazra pároljuk. A maradékot desztilláljuk és így a kívánt (Ha) képletű vegyületet kapjuk. Az infravörös színkép (IR) és a mágneses magrezonancia-spektrum alapján a szerkezet megegyezik a várttal. 2. példa l-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-7-metoxi-l-metil-3,4-dihidro-2( 1 H)-naftalinon-hidrogénoxalát (Illa) képletű vegyület 0,12 mól 7-metoxi-l-metil-3,4-dihidro-2(lH)-naftalinon (lia) 40 ml benzollal készített oldatát visszafolyatás közben hozzáadjuk 0,14 mól nátriumhidrid 100 ml benzollal készített szuszpenziójához. Az elegyet ezután 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána 0,12 mól 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etilklorid 100 ml benzollal készült oldatával kezeljük és az egészet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, majd híg sósavval extraháljuk. A savas kivonatot ammóniumhidroxiddal semlegesítjük és éterrel extraháljuk, ily módon olajat kapunk, amelyet oxalát-sóvá alakítunk (Illa). Kitermelés 78%. Op. 137-139 °C. Elemzés C22H27N02*C2H204 képletre: Számított: C 67,43; H 6,84; N 3,28% Talált: C 67,25; H 7,05; N 3,50% 3. példa 2-benzil-2’-metoxi-5-metil-9-oxo-6,7-benzomorfán-metilbromid, (IVa) képletű vegyület A (Illa) képletű vegyületet hidrobromid-sóvá alakítjuk oly módon, hogy először nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, éterrel extraháljuk a kapott származékot és ezt követően azt hidrogénbromiddal kezeljük. Ezután 0,21 mól hidrobromid-sót feloldunk 450 ml ecetsavban, az oldatot lassan 11,2 ml bróm 50 ml ecetsavval készült oldatával kezeljük és 1/2 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet 2 liter „Skellysolve B”-vel hígítjuk (Skelly Oil Company védjegye és lényegében n-hexánból áll) és nitrogéngáz-légkörben hűtjük. A „Skellysolve B” réteget leöntjük a gumiszerű csapadékról. A maradékot éter és víz között megosztjuk, majd ezt a kétfázisú rendszert tömény 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
