173039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapítókként és kábítószer-antagonistákként alkalmazható új 9-alkoxiv.-alliloxi-5-alkil vagy alkenil-6,7 benzomorfán-származékok előállítására
3 173039 4 4536 (1961), az (R) általános képletnek megfelelő vegyületeket említik, ahol R hidrogénatom vagy metil-csoport, R metil- vagy etil-csoport, R metilvagy etil-csoport és R hidrogénatom vagy acetil-csoport, mint fájdalomcsillapító hatású anyagokat. 7. N. B. Eddy és E. L- May a 6,7-benzomorfánok vizsgálatát ismertetik a Synthetic Analgetics (Pergamon Press, 1966) szakkönyvben. így tehát új és megszokást nem okozó fájdalomcsillapítók és/vagy kábítószer-antagonista hatású anyagok kidolgozása vált szükségessé. A találmány feladatkörébe tartozik egy új szintetikus módszer kidolgozása olyan új vegyületek előállítására, amely független az ópiumalkaloidáktól, mint kiindulási anyagoktól és már gazdaságosan megvalósítható. A találmány célját az (L) általános képletű vegyületek kialakításával és ezek előállítására szolgáló teljes szintézis kidolgozásával értük el, amelynek során kiindulási anyagként az (I) általános képletnek megfelelő 7-metoxi-3,4-dihidro-2[lH]-naftalinont használjuk. A találmány szerinti vegyületek egy bázikus benzomorfán-gyűrűvel rendelkeznek, amelynek a számozását a (B) szerkezeti képleten mutatjuk be. Jóllehet három aszimmetrikus szénatom (csillaggal jelölve) van a benzomorfán-molekulában, csupán két racém-forma létezhet, mivel az iminoetano-rendszer, amely az 1-es és az 5-ös helyzetben kapcsolódik, geometriailag egy cisz-(l ,3-diaxiális)-fúziót is magában foglal Ezek a race mátok tehát csak a 9-es szénatom konfigurációjában különböznek, azaz csupán a 9-alkoxi-vegyület cisz-transzhelyzete változhat az iminoetano-rendszerhez képest. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületekben a 9-alkoxi-csoport transzhelyzetű az iminoetano-rendszerhez mérten, akkor 9a-alkoxi-benzomorfánokról, ha pedig a 9-alkoxi-csoport cisz-helyzetben van az iminoetanorendszerhez viszonyítva9/3-alkoxi-benzomorfánokról van szó. Valamely benzomorfán szerkezeti képlete tehát dl racém-elegyet képvisel és ez a d- és az 1-izomerekre szétválasztható. A találmány szerinti vegyületek, például a 9/3-alkoxi-benzomorfánok, két optikai izomerként létezhetnek, mégpedig balraforgató és jobbraforgató izomerek alakjában. Ezeket az optikai izomereket, például a 9a-metoxi-benzomorfánét, az (La) és (Lb) általános képleteken mutatjuk be. A találmány kiterjed valamennyi izomerre, ideszámítva az optikai izomereket is, szétválasztott formában. Az optikai izomerek elkülöníthetők és a képződött diaszereoizomer-sók frakcionált kristályosításával szétválaszthatok. Erre a célra megfelel például a dvagy az 1-borkősav vagy a D-(+)-a-brónikámforszulfonsav. Ezeken kívül azonban szétválasztásra általánosan használt más savak is megfelelnek-A találmány szerinti vegyületek balraforgató izomerjei a legelőnyösebbek hatásukat tekintve. A leírásban szereplő „rövidszénláncú-alkil-csoport” megjelölés 1 —4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportoxat jelöl. A „rövidszénláncú-alkenil-csoport” megjelölés 2—6 szénatomos egy kettőskötést tartalmazó szénhidrogén-gyököt képvisel. A „rövidszénláncú-aikanoii-csoport” elnevezés 2—6 szénatomos acil-5 gyököt, például acetil-, propionil-, izobutiril- és hasonló gyököt, jelöl. A ,,gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só” kifejezés a találmány szerinti vegyületeknek mindazokkal a szerves vagy szervetlen savakkal ellátott sóira vonatkozik, amely savak általában használatosak aminfunkciókat tartalmazó gyógyszerhatóanyagok viszonylag nem-toxikus sóinak az előállítására. Ilyen savaknak az (L) általános képletű vegyületekkel való keverése szolgáltatja a savaddíciós sókat. Erre a célra a követkéz5 savakat említjük példaképpen: sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, foszforossav, brómhidrogén, maleinsav, almasav, aszkorbinsav, citromsav, borkősav, /3-oxibenzoesav, laurinsav, sztearinsav, palmitinsav, olajsav, mirisztinsav, laurilsav, szulfonsav, naftalinszulfonsav, linolsav vagy linolénsav, fumársav és hasonló savak. A találmány szerinti vegyületek több lépést magában foglaló totálszintézissel állíthatók elő. A szintézis meglepően hatékony és gazdaságosan megvalósíthatónak látszik. Az eljárás bemutatására az A) és B) reakcióvázlatok szolgálnak. A (XII) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol R ciklopropilmetil- vagy ciklobutilmetil-csoport, Rs rövidszénláncú-alkil- vagy allil-csoport, R4 hidrogénatom vagy rövidszénláncú-alkil-csoport és R3 rövidszénláncú-alkil vagy rövidszénláncú-alkenilcsoport, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói különösen előnyös narkotikumok és narkotikum-antagonisták. Az előnyös vegyületek mindegyike új és tulajdonságaik olyanok, hogy alkalmasak fájdalomcsillapítókként és/vagy narkotikus antagonisztikus hatású anyagokként, vagy közbenső termékekként ilyen biológiai hatásokkal rendelkező vegyületek előállításánál. A (XII) általános képletű vegyületek rendelkeznek a legszükségesebb tulajdonságokkal, például fájdalomcsillapító és/vagy narkotikus antagonisztikus sajátosságokkal. Ezenkívül számos (XII) képletű származéknak köhögéscsillapító hatása is van, tehát olyan hatása, amely általában fájdalomcsillapító hatással párosul-A leghatásosabb és legfontosabb találmány szerinti vegyületek azok a (XII) általános képletű vegyületek, ahol R4 90-hidrogénatom és -ORs 9a-alkoxi-csoport. Ez meglepő olyan tekintetben, hogy azoknak a vegyületeknek a sorában, ahol az —ORs csoport helyett egy —OH csoport áll, a leghatásosabb és a legfontosabb vegyületek általában 9/Miidrogénatommal vagy -rövidszénláncú alkil-csoporttal rendelkeznek-Narkotikus anyagokkal való fájdalomcsillapítás terén jól ismert, hogy ugyanazoknak a vegyületeknek mind fájdalomcsillapító, mind pedig antagonisztikus tulajdonságai lehetnek. Ható (agonista) vegyületnek nevezzük azt a vegyületet, amely narkotikus fájdalomcsillapító hatású és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik. Antagonisztikus az olyan vegyület, amely a narkotikus fájdalomcsillapító analgetikus és eufóriás (fájdalomcsillapító és jó közérzetet teremtő) tulajdonságai ellen hat. Előfordul, hogy ugyanazon vegyület mindkét tulajdonsággal rendelkezik. Jó példa ilyen vegyületre a ciklazocin. Olyan vegyületeknek a feltárása, amelyeknél a ható és az antagonisztikus arány kedvező, egyre nagyobb kereskedelmi jelentőséggel hír. Olyan vegyületek, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
