173022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos lakton ketonok előállítására
7 173022 mg tisztított terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3580—3210, 3013 , 2960, 2941, 2872, 2263, 1771, 1724, 1182 és 925 cm“1. NMR-spektrum sávjai: 6=8,00, 5,45—5,42, 5,25 -4,90,2,46-2,40, 2,40-1,08 és 0,91 ppm. 4. példa 3 a -F o r miloxi-5a-hidroxi-2ß-(3-oxo-transz-1 -oktenil)-1 a-ciklopentánecetsav-7-lakton (IX általános képletü vegyidet, ahol R12 n-pentil-csoportot jelent) előállítása 200 mg 20-(3—ciano-3-hidroxi-l-oktenil)-3a-formiloxi-5a-hidroxi-la-ciklopentán-ecetsav-7-lakton (a 3. példa szerint előállított termék) és 4,0 ml tetrahidrofurán elegyéhez 200 mg káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 3,5 órán át köriübelül 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 7ml benzollal hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos maradékként 190 mg 3a-formiloxi-5a-hidroxi-2|3-(3 -oxo-t ransz-1 -oktenil)-la-ciklopentánecetsav-7-laktont kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 2987, 2937, 1773, 1725, 1671, 1630, 1240 és 1178 cm'1. NMR- spektrum sávjai: 6=8,0, 6,6; 6,2, 5,1, 4,7-3,5, 3.5—1,9 és 3,6 ppm. A fenti eljárással kapott terméket a következőképpen alakíthatjuk át PGF2a-vá: a terméket dimetoxietános közegben, körülbelül 20 °C-on, 0,5 órán át fölöslegben vett cink-bórhidriddel redukáljuk, a képződött epimer 3-hidroxi-vegyületeket szilikagélen végzett kromatografálással elkülönítjük egymástól, a 3a-hidroxi-vegyületet tetrahidrofurános oldatban, körülbelül 25—40 °C-on vizes p-toluolszulfonsav-oldattal deformilezzük, majd az így kapott biciklusos lakton-diolt a J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) közleményben ismertetett módon PGF2a-vá alakítjuk. 5. példa 3a,5a-Dihidroxi-2/?-(3-oxo-transz-l -oktenil)-l a-cik - lopentánecetsav-7-lakton (V általános képletű vegyület, ahol R12 n-pentil-csoportot jelent) előállítása 0,10 g 3a-formiloxi-5a-hidroxi-2(3-(3-oxo-transz-l-oktenil)-la-ciklopentánecetsav-7-lakton (a 4. példa szerint előállított termék), 1 ml tetrahidrofurán, 0,05 ml víz és 0,010 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegye! 17 órán át körülbelül 25 °C-on keverjük- A reakcióelegyhez 0,05 ml vizet adunk, és az elegyet 7 órán át 40 °C-on keverjük. Az elegyet benzollal hígítjuk, és híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 0,08 g 3a,5a-dihidroxi-2ß-(3-oxo-transz-l-oktenil)-la ciklopentánecetsav-7-laktont kapunk. Rf=0,27 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát: benzol eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3605—3250, 3030, 3000, 2962, 2938,2852,1768,1691, 1626, 1180, 1092 és 993 cm-1. Tömegspektrum csúcsértékei (trimetilszilil-származék): 338, 323, 295, 281, 267, 248, 239, 221, 166, 145, 99 és 73. NMR spektrum sávjai: 6=6,99, 6,17, 4,95, 4,14, 3,25-2,9, 2,83-1,85, 1,76-1,07 és 0,88 ppm. A fenti eljárással kapott terméket a következőképpen alakíthatjuk át PGF2a-vá: a terméket piridinben, körülbelül 20-40 °C-on benzoilkloriddal benzoilézzük, a kapott 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(3- -oxo-transz-l-oktenil)-la-ciklopentánecetsavo'-laktont a megfelelő biciklusos lakton-diollá alakítjuk, és e vegyületből a 3 778 450 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módon PGF2a-t állítunk elő. 6. példa 2a-(3-Ciano-3-hidroxi-l-oktenil)-3a,5a-dihidroxi-1 a-ciklopentánecetsav-7-lakton (x általános képletű vegyület, ahol R12 n-pentil-csoportot jelent) előállítása 150 mg 2ß-(3-ciano-3-hidroxi-l-oktenil)-3a-formiloxi-5a-hidroxi-la-ciklopentánecetsav-7-lakton (a 3. példa szerint előállított termék), 2 ml aceton, 0,05 ml víz és 1 mg p-toluolszulfonsav elegy ét 19 órán át körülbelül 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos maradékként 120 mg 2a-(3-ciano-3-hidroxi-l -oktenil)-3a, 5a-dihidroxi-1 a-ciklopentánecetsav-7-laktont kapunk. Tömegspektrum csúcsértékei (trimetilszilil-származék): 437, 442, 410, 367, 239 és 197. Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3600-3150, 3012, 2960, 2941, 2872, 1769, 1460, 1180, 984 és 922 cm'1. NMR-spektrum sávjai: 6=5,78, 4,95, 3,90-4,45, 2,51-2,70, 1,14-2,35 és 0,91 ppm. 7. példa 3a,5a-Dihidroxi-2ß-(3-oxo-transz-l -oktenil)-l a-ciklopentánecetsav-7-lakton (V általános képletű vegyület, ahol R) 2 n-pentil-csoportot jelent) előállítása 1. 44,4 ml vízmentes hangyasav és 1,16 m. ecetsavanhidrid elegyét fél órán át keverjük, majd az elegyhez 8,54 g 6-endo-(3-ciano-3-pentil-2-oxiranil)-3-exo-hidroxi-biciklo-[3,l,0]hexán-2-exo-ecetsav-7-lakton (a 2. példa szerint előállított termék) 7 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 23 órán át körülbelül 25 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. 2. A 7. példa (1) pontja szerint előállított terméket 72 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 24 ml 10%-os, vizes kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet 2i órán át körülbelül 25 °C-on keverjük, majd az elegyhez 2,18 g nátriumkarbonátot adunk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 60 ml vízzel, majd 1 n, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat etilacetáttal mossuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 1 n, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elkeverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 7,19 g, körülbelül 65%-os tisztaságú 3a,5adihidroxi-2/3-(3- -oxo-1 ran sz-1-oktenil)-! a-dklopentánecetsav-7-lak-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
