173022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos lakton ketonok előállítására
5 173022 6 így kapott (X) általános képletű vegyületekből - ahol Rí 2 és Li jelentése a fenti — hasítunk le hidrogéncianidot. Ebben az esetben a hidrolízist savas körülmények között, például vizes ásványi savak vagy szulfonsavak (így p-toluolszulfonsav) jelenlétében, körülbelül 10-50 5C-on, előnyösen körülbelül 25 °C-on hajtjuk végre. A (X) általános képletű vegyületekből a korábban ismertetett módon hasíthatunk le hidrogéncianidot, például úgy, hogy e vegyületeket tetrahidrofurán, benzol vagy tetrahidrofurán-benzol elegy jelenlétében, körülbelül 25 °C-on káliumkarbonáttal kezeljük. A találmány szerinti eljárásban képződő közbenső termékeket ismert módszerekkel, például megosztásos extrakcióval, frakcionált kristályosítással vagy szilikagél-oszlopon végrehajtott kromatografálással különíthetjük el a kiindulási anyagoktól és a szennyezésektől; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a közbenső termékeket elkülönítés és tisztítás nélkül közvetlenül továbbreagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás során a (VII), (VIII) és (X) általános képletű vegyületek különféle diasztereomerek vagy diasztereomer-elegyek formájában képződhetnek. Az egyes izomereket önmagukban ismert módszerekkel, például szilikagélen végzett kromatografálással elkülöníthetjük egymástól, az izomerek elkülönítésére azonban rendszerint nincs szükség, a kívánt (V) általános képletű vegyületek előállításához ugyanis e diasztereomer elegyek is felhasználhatók. Amennyiben a találmány szerinti eljárás során optikailag aktív (VI) általános képletű aldehidből indulunk ki, az (V) általános képletű végterméket is optikailag aktív formában kapjuk, míg racém kiindulási anyagokból racém végtermékek állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban említett infravörös abszorpciós spektrum-adatokat Perkin—Elmer Model 257 infravörös spektrofotométeren regisztráltuk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumokat kloroformos oldatban vettük fel. Az NMR-spektrumokat Varian A 60, A—60D vagy T-60 típusú spektrofotométeren regisztráltuk. A spektrumokat deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard felhasználásával vettük fel. A tömegspektrumokat Varian Model MAT CH7 vagy LKB Model 9000 Gas Chromatograph—Mass Spectrometer típusú spektrométeren, 70 eV ionizációs feszültséggel regisztráltuk. A példákban említett „szilikagélen kromatografáljuk” megjelölésen azt értjük, hogy a tisztítandó mintát szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel, az oszlopot eluáljuk, az eluátumot frakciókba gyűjtjük, és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. 1. példa 2,2-Dibróm-heptánnitril előállítása 26,64 g heptánnitrilhez 16—38 °C-on 14 ml brómot adunk, majd a kapott elegyhez négy részletben összesen 3,75 ml foszfortribromidot adagolunk. A reakcióelegyet 45 percig 60—80 °C-on tartjuk, majd 10 perc alatt további 24 ml brómot adagolunk az elegybe. Ezután a fürdő melegítésével a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 30 percig 88 °C-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, és hideg, 9%-os, vizes nátriumszulfit-oldat és Skellysolve B (izomer hexán-elegy) elegyével összerázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, 20%-os, vizes szulfát-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot desztiláljuk. 36,47 g 2,2-dibróm-heptánnitrilt kapunk; fp.: 52-57 °C. 2. példa 6-Endo-(3-ciano-3-pentil-2-oxiranil)-3-exo-hidroxi-biciklo[3,l ,0]hexán-2-exo-ecetsav-7-lakton (VII általános képletű vegyidet, ahol Rí 2 n-pentil-csoportot és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) előállítása 4,0 g endo-konfigurációjú, (VI) képletű triciklusos lakton-aldehid (a 3 816 462 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett termék), 7,75 g 2,2-dibróm-heptánnitril (az 1. példában közölt módon előállított termék) és 35 ml tetrahidrofurán elegyét —15 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 5 percenként körülbelül 0,5-0,5 ml hexametilfoszforossav-triamidot adunk, összesen 5,26 ml redukálószert adagolunk be, miközben az elegy hőmérsékletét —8 °C és —14 °C közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át —10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 180 ml toluol és 30 ml telített, vizes nátriumkloridoldat elegyével összerázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos maradékként 8,54 g 6-endo-(3-ciano-3-pentil-2-oxiranil)-3-exo-hidroxi-biciklo[3,l,0Jhexán-2-exo-ecetsav-7- -laktont kapunk. Rf = 0,42 (szilikagél-vékonyrétegen 1:4 arányú etilacetát: benzol eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: 275, 246 és 217. Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 2960, 2935, 2862, 2253, 1770, 1460 és 1190 cm-1. NMR-spektrum sávjai: ő=4,9, 3,2—2,5, 2,3, 2,0-1,2 és 1,0 ppm. 3. példa 2 ß-( 3 - C i a no -3-hidroxi-1 -oktenil)-3a-formiloxi-5a-hidroxi-la-ciklopentán-ecetsav-y-lakton (VIII általános képletű vegyidet, ahol Rí 2 n-pentil-csoportot jelent) előállítása 0,95 ml vízmentes hangyasav és 0,05 ml ecetsavanhidrid elegyét fél órán át keverjük, majd az elegyhez 148 mg 6-endo-(3-ciano-3-pentil-2-oxirand)-3-exo-hidroxi-biciklo [3,1,0]-hexán-2-exo-ecetsav-7-lakton (a 2. példa szerint kapott termék) 0,2 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 25 °C-on keverjük, majd az elegyhez 2,0 ml vizet, 0,685 g nátriumkarbonátot és 15 ml etilacetátot adunk. A felső, szerves fázist elkülönítjük, és 4,0 ml 1 n, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és 10 ml etilacetáttal mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és betöményítjük. 150 mg 2/3-(3- -ciano-3-hidroxi-l-oktenil)-3a-formiloxi-5a-hidroxi-la-dklopentánecetsav-7-laktont kapunk; a termék körülbelül 80%-os tisztaságú. Tisztítás céljából a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:4 arányú etilacetát: benzol elegyet használunk. 75 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
