173022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos lakton ketonok előállítására
3 173022 4 tuenst hordozó 2-3 szénatomos alkilén-láncot jelent, és Rx ! jelentése aril- vagy tienil-csoport, amelyhez adott esetben szubsztituensként egy vagy több halogénatom, nitro-csoport, 1-3 szénatomos alkil-csoport, 1—3 szénatomos halogénalkil-csoport, 1-3 szénatomos alkoxi-csoport vagy di-(l—3 szénatomos)-alkilamino-csoport kapcsolódhat (72 09 817 sz. közzétett holland szabadalmi bejelentés; Derwent Farmdoc 5789U). A J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971) közlemény (IV) képletű biciklusos lakton-keton előállítását is - merteti — ahol THP tetrahidropiranil-csoportot jelent. E vegyület kiindulási anyagként használható fel a prosztaglandin—F3ű! szintézisében. A találmány értelmében olyan új biciklusos lakton-ketonokat állítunk elő, amelyekből nagyüzemi módszerekkel gazdaságosan és igen tiszta állapotban szintetizálhatok prosztaglandin-származékok. A találmány szerinti eljárással az (V) általános képletnek megfelelő optikailag aktív biciklusos lakton-ketonokat, valamint az (V) általános képletű vegyületek és az ellenkező konfigurációjú optikailag aktív izomerek elegyeit állítjuk elő - ahol Ri2 3-8 szénatomos alkil-csoportot jelent. A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű triciklusos lakton-aldehidet - ahol a hullámos vonal endo- vagy exo-konfigurációt jelöl - vagy e vegyület és az ellenkező konfigurációjú izomer elegyét egy (XI) általános képletű dihalogénnitril-vegyülettel reagáltatjuk - ahol a két Hal szubsztituens azonos vagy eltérő halogénatomot jelent és R12 jelentése a fenti -, a kapott (VII) általános képletű optikailag aktív cianoepoxid-vegyületet — ahol Rí 2 és a hullámos vonal jelentése a fenti- vagy e vegyület és az ellenkező konfigurációjú optikailag aktív izomer elegyét hangyasavval kezeljük, és a kapott (VIII) általános képletű optikailag aktív ciánhidrin-monoformiát-származékot - ahol Rí 2 jeyOH .OH lentése a fenti és vagy/” csoportot jelent *CN CN — vagy e vegyület és az ellenkező konfigurációjú optikailag aktív izomer elegyét bázissal kezelve hidrogéncianid-elvonásnak vetjük alá, majd a formil-csoportot hidrolítikusan lehasítjuk, mimellett e két utóbbi lépést tetszés szerinti sorrendben hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás során végbemenő reakciókat az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben Hal, Rí 2, Li és a hullámos vonal jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (VI) általános képletű triciklusos lakton-aldehidek előállítását a 3 816 462 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Kiindulási anyagként célszerűen azt az izomert - például az endo-konfigurációjú vegyületet (op.: 61—64 °C, [a]D = -30 °C; lásd J. Am. Chem. Soc. 95, 2746 [1973]) - használjuk fel, amely az emlősök szöveteiből elkülönített prosztaglandin-vegyületekével azonos konfigurációjú prosztaglandin-származékok kialakulásához vezet. A találmány szerinti eljárás el s ő lépésében a (VI) általános képletű, exo- vagy endokonfigurádójú vegyületet valamely (XI) általános képletű nitril-vegyülettel reagáltatjuk. A reagensként felhasználható (XI) általános képletű halonitril-vegyületek ismert módon, például a megfelelő nitrilek halogénezésével állíthatók elő. így például a 2,2-dibróm-heptánnitrilt heptánnitril brómozásával alakíthatjuk ki. A (XI) általános képletű halonitril-vegyületeket a megfelelő aa-dihalogén-aldehidekből is előállíthatjuk úgy, hogy e vegyületeket először oa-dihalogén-karbonsavakká alakítjuk, a kapott karbonsavakat a megfelelő karbonsavkloridokká alakítjuk, a karbonsavkloridokat amidáljuk, és az így kapott aa-dihalogén-karbonsavamidokból vízelvonással állítjuk elő a megfelelő aa-dihalogén-nitrileket. A találmány szerinti eljárásban (XI) általános képletű reagensként például 2,2-dibróm-hexánnitrilt, 2,2- - diklór-oktánnitrilt, 2,2-dijód-3-metil-hexánnitrilt vagy 2,2-dibróm-3,3-dimetil-heptánnitrilt használhatunk fel. A (VI) és (XI) általános képletű vegyületek reakcióját redukálószer jelenlétében, közömbös, aprotikus oldószerben (például tetrahidrofuránban), körülbelül 0 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Redukálószerként előnyösen foszför(Ill)-vegyületeket, így foszfinokat, foszfitokat vagy foszforossav-triamidokat alkalmazhatunk. Különösen előnyös redukálószemek bizonyult a [(CH3)2N]3P képletű hexametil-foszforossav-triamid. Redukálószerként a foszfor(III)-vegyületeken kívül fémeket, így magnéziumot, stronciumot, báriumot, kalciumot és cinket, valamint ezek keverékeit is felhasználhatjuk. A (XI) általános képletű vegyületeket és a redukálószereket célszerűen a (VI) általános képletű aldehidekhez képest kis (az elméleti érték 5—10%-ának megfelelő) fölöslegben alkalmazzuk. A fenti módon előállított (VII) általános képletű cianoepoxid-vegyületeket lényegében vízmentes hangyasavval szolvolizáljuk. A reakciót körülbelül 25 °C-on hajthatjuk végre. A hangyasavat előnyösen ecetsavanhidrides kezeléssel vízmentesíthetjük. A reakciót adott esetben közömbös oldószer, például diklórmetán, benzol vagy dietiléter jelenlétében is végrehajthatjuk. Az utóbbi reakcióban kapott (VIII) általános képletű vegyületeket ezután bázissal, például alkálifémkarbonátkokkal, -hidroxidokkal vagy -alkoxidokkal kezeljük. E reakció hatására a (VIII) általános képletű vegyületekből hidrogéncianid hasad le, és (IX) általános képletű vegyületek képződnek - ahol Rí 2 jelentése a fenti. A reakcióban bázisként célszerűen káliumkarbonátot alkalmazunk. A reakciót körülbelül 25 °C-on, vizes közegben vagy közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy benzolban hajthatjuk végre. Ezután a kapott (IX) általános képletű vegyületek formil-csoportját hidrolítikusan lehasítjuk. A hidrolízist savas vagy lúgos körülmények között egyaránt végrehajthatjuk. Hidrolizálószerként például ásványi savak vagy szulfonsavak (így p-toluolszulfonsav) vizes oldatait vagy gyenge bázisok, így alkálifém-karbonátok, -hidrogénkarbonátok vagy -foszfátok (célszerűen nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonát) vizes oldatait használhatjuk fel. Az utóbbi oldatokhoz a reagensek oldódásának fokozására rövidszénláncú alkanolokat is adhatunk. A hidrolízist általában 10—50 °C-on, előnyösen körülbelül 25 °C-on hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános képletű vagyületeket először hidrolízisnek vetjük alá, majd az s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
