173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
19 173018 20 ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,75 (2H, s, -CH2CO-) . 4,79 és 5,14 (2H, ABq, J =13 Hz, 3-CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,35 (2H, s, -CH=CH~), 6,90 és 7,29 (3H, tienilcsoport), 9,10 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 19. példa 2,20 g 7/3-[D-5(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido ]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsô és 1,16 g 3-nitroftálsavanhidrid elegyéhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,42 ml trietilamint. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Miután a reakció teljessé vált, a diklórmetánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és 120 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot és 160 ml etilacetátot adunk a maradékhoz. Az etilacetátos réteget kétszer 80 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására egy porszerű anyag kiválását tapasztaljuk. Ezt az anyagot szűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 2,10 g 7/3-[ D-5-( p-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(2-karboxi-6- (vagy 3-(nitrobenzoiloxi)-metil-3- -cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1783, 1735, 1640 cm-1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 1,28 [9H, s, -C(CH3)3], 1,53 és 2,23 [6H, -(CH2)3-j, 3,43 és 3,70 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4,37 (1H. -CH—), 4,96 és 5,41 (2H, ABq, J * 13 Hz, 3-CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,42 és 7,80 (4H, XV. képletű csoport), 7,8 és 8,4 (3H, XX. képletű csoport), 8,44 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NH-), 8,84 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 20. példa 2,12 g 7/3(D-5-ftálamido-5-karboxivaleramido)-3- -hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsó és 1,16 g 3-nitroftálsavanhidrid elegyéhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,42 ml trietilamint. Az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, majd a továbbiakban a 19. példában ismertetett módon kezeljük. A fenti eljárással 2,08 g 7/3-(D-5-ftálimido-5 -karboxi valerami do)-3-[ 2-karboxi-5- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]- metil-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBR): 1775 (váll), 1718, 1642 cm-1. NMR spektrum (6, d6-DMSO): 1,54 és 2,19 [6H, -(CH2)3—], 3,40 és 3,68 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz, -CH-), 4,98 és 5,42 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz 7-H), 7,7-8,4 (3H, XXI. képletű csoport), 7,86 (4H, s, ftálimidocsoport), 8,81 (1H, d, J = 8Hz,-CONH-). 21. példa 2,20 g 7j3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido ]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsó és 1,15 g trimellitanhidrid elegy éhez hozzáadunk 15 ml diklórmetánt és 0,84 ml trietilamint, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakció teljessé válása után az elegyet a 19. példa szerint dolgozzuk fel. Az eljárással 2,14 g 7ß-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-[2,4 (vagy 5)-dikarboxibenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1777, 1724, 1636 cm'1. NMR spektrum (S, d6-DMSO): 1,29 [9H, s, -C(CH3)3] 1,54 és 2,25 [6H, ~(CH2)3-], 3,99 és 3,72 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4,38 (1H, -CH-), 4,95 és 5,30 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,11 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,43 és 7,82 (4H, XV. képletű csoport), 7,7—8,3 (3H, XXII. képletű csoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NH-), 8,84 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH—). 22. példa 10,ml dimetilformamidban szuszpendálunk 2,16 g dezacetilcefalosporin C-t és jéggel történő hűtés mellett 0,83 ml tömény sósavoldatot adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz hozzáadjuk 10 ml dimetilformamid és 4,20 ml trietilamin elegyét, valamint 3,86 g 3-nitroftálsavanhidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakciót követően az elegyet felhígítjuk 150 ml 3%-os vizes foszforsavoldattal és kétszer 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget 200 ml vízzel mossuk, majd a mosást megismételjük 200 ml telített vizes nátriumkloridoldattal. Ezután magnéziumszulfát felett történő szárítást végzünk és az elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. Éter hozzáadására egy porszerű anyag válik ki. Ezt az anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 3,77 g 7/3/D-5-[2-karboxi-6- (vagy 3)-n(trobenzamido]-5-karboxivaleramido/-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenziloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1780 (váll), 1729, 1638, 1534, 1348 cm'1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 1,67 és 2,23 [6H, -(CH2)3-j, 3,60 (2H, 2—CH2), 4,39 (1H, -CH-), 4,97 és 5,40 (2H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,5-8,5 (7H, XXI. képletű csoport és -CH-NH-), 8,87 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 23. példa 30 ml diklórmetánban feloldunk 4,55 g 7/3 - ( 2 -1 i e nilacetamido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd 2,38 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
