173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
21 173018 22 majd a diklórmetánt ledesztilláljuk. Az elegyhez 100 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot adunk, majd 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget kétszer 100 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadásával egy porszerű anyagot kapunk. Ezt szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Az eljárással 4,00 g 7j3-(2-tienilacetamido)-3-mandeloiloxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1778, 1742, 1666 cm-1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 3,24 és 3,45 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,74 (2H, s, -CH2-CONH-), 4,76 és 5,06 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,16 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7—H), 6,90 és 7,34 (8H, 2-tienil- és fenilcsoport), 9,09 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH—). 24. példa 40 ml dimetilformamidban feloldunk 3,86 g 7 ß-ma n delamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsót, majd 2,67 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd 150 ml 2%-os vizes foszforsavoldatot adunk hozzá. az elegyet 200 ml etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos réteget kétszer 150m! vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására porszerű anyag válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 3.68 g 7(3-mandelamido-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1777, 1745, 1669 cm-1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 3,2—3,7 (2H, 2-CH2), 4,7-5,2 (5H, 3-CH2, 6-H és -CH-x2), 5.69 (1H, 7—H), 7,2-7,6 (10H, C6Hs-x2), 8,67 (1H, -CONH—). 25. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 2,35 g 7 (3 -[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido}-3- -hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 2,67 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 250 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot és 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget kétszer 250 ml vízzel mosunk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezt követően éter hozzáadására fehér por válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szántunk. Az eljárással 6,30 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1778, 1736, 1642 cm'1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 1,29 [9H, s,-C(CH3)3], 1,73 és 2,23 [6H, -(CH2)3-], 3.2- 3,6 (2H, 2—CH2), 4,38 (1H, -CH-NH-), 4,75 és 5,04 (2H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,02 (1H, d, J = 25 Hz, 6-H), 5,16 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,66 (1H .dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7.2- 7,5 (5H, fenilcsoport), 7,43 és 7,81 (4H, XV. képletű csoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz,-CH-NH-), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 26. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 2,38 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a 23. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az eljárással 6,25 g 70-(D-5-ftálimid o - 5-karboxivaleramido)-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1773, 1715, 1647 (váll) cm'1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 1,53 és 2,22 [6H, -(CH2)3-], 3,27 és 3,49 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz, -CH-N-), 4,74 és 5,03 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4,98 (1H, d, J = 5Hz, 6—H), 5,16 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,61 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,2-7,5 (5H, fenilcsoport, 7,86 (4H, s, ftálimidocsoport), 8,77 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 27. példa 75 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 6,51 g 7ß-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karboxib e nz o iloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat. Ezután 10C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 4,20 ml trietilamint adunk a szuszpenzióhoz. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 10,0 ml N,N-dimetilanilint és 4,40 ml dimetildiklórszilánt. Az elegyet 20-25 C°-on keverjük 30 percen keresztül. Ezután lehűtjük -30 C°-ra, majd hozzáadunk 4,20 g foszforpentakloridot. A reakciót -25 ± 2 C°on 30 percig végezzük, majd 25 ml metanolt adunk cseppenként az elegyhez -20 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten. A reakciót -15-----10 C°-on 20 percen keresztül végezzük, majd 50 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet erőteljesen keverjük 5 percen keresztül. Ezután elkülönítjük a reakcióelegyet és a vizes réteget elválasztjuk etilacetáttal mossuk és pH értékét 40%-os vizes káliumkarbonát oldattal 3,2-ra állítjuk be. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel 50%-os vizes metanololdattal és acetonnal mossuk, majd szárítjuk. Az eljárás 3,43 g 7/3-amino-3- -(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3170, 1798, 1730, 1700, 1615 cm"1. NMR spektrum (ő, D20 + NaOD): 3,55 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,6-5,6 (4H, m), 7,30-7,90 (4H, m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
