173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
15 173018 16 tetrazol 1—CH3), 4,21 és 4,36 (ABq, J = 14 Hz, 3-CHj), 5,03 (d, J = 5 Hz. 6-H), 5,66 (dd, J = 9 és 5 Hz, 7—H), 6,23 (s, tiazolin 5-H), 6,2-7,1 (m, XI. képlet), 8,85 (d, J = 9 Hz, -CONH-). 8. példa 30 ml diklórmetánban feloldunk 4,55 g 7/3-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd 1,50 g borostyánkősavanhidridet adunk az ddathoz. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A diklórmetánt eldesztilláljuk, 100 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot adunk a maradékhoz, majd 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget kétszer 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot éténél kezeljük és a kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 4,00 g 7/3-(2-tienilacetamido)-3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1782 (0-laktám), 1733 (-COjH) cm'1. NMR spektrum (6,dé-DMSO): 2,50 [4H, -CO(CH2)2-], 3,40 és 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CHj), 3,75 (2H, s, -CH2CONH-), 4,71 és 5,07 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6.90 és 7,30 (3H, XII. képletű csoport), 9,10 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH). 9. példa 25 ml diklórmetánban feloldunk 3,60 g 70-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd 1,80 g ftálsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd a 8. példában ismertetett módon kezeljük tovább. Az eljárással 3,44 g 7/3-(2 -tienilacetamido)-3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1777, 1724, 1650 (váll) cm'1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 3,50 és 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,77 (2H, s, -CH2CO-), 4.91 és 5,29 (2H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,92 és 7,32 (3H, XII. képletű csoport), 7,64 (4H, o-feniléncsoport), 9,12 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH—). 10. példa 40 ml diklórmetánban feloldunk 4,65 g 7/3-mandelamino-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd 1,50 g borostyánkősavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Miután a reakció teljessé vált, az elegyet a 8. példában ismertetett módon dolgozzuk fel és így 4,45 g 7-0-mandelamido-3- -( 3 -karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1776, 1737, 1684 (váll) cm 1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 2,48 [4H,-CO(CH2)2-), 3,3-3,7 (2H, 2-CH2), 4,69 és 5,03 (2H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 4,99 (1H, MII. képletű csoport), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-h), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,35 (5H, fenilcsoport), 9,31 (1H, d, J = 8Hz, —CONH—). 11. példa 7 ml diklórmetánban feloldunk 0,68 g 7/3-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd hozzáadunk 0,34 g glutársavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. A diklórmetánt ledesztilláljuk és hozzáadva 15 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot, a maradékot 25 ml etilacetáttal extraháijuk. Az etilacetátos réteget átmossuk kétszer 15 ml telített vizes nátriumklorid oldattal, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután 1,50 ml 2 n izopropilalkoholos 2-etilhexánsav nátriumsót adunk az elegyhez, ami egy porszerű anyag kiválását eredményezi. Ezt a port szűréssel elkülönítjük, etilacetát-étcr eleggyel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 0,42 g 70-(2-tienilacetamido)-3-(4 - karboxibutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): 1760, 1736 (váll), 1661, 1609 cm'1. NMR spektrum (5,D20): 1,90 (2H,-CH2CH2CH2-), 2,28 (4H, -CH2CH2CH2-), 3,21 és 3,61 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,78 (2H, s, XIV. képletű csoport), 4,4—4,9 (2H, 3-CH2), 4,98 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,60 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 6,95 és 7,28 (3H, XII. képletű csoport). 12. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 7,35,g 70 - [ D - 5 -( p - t-butilben zárni do)-5 -karboxi valeramido ]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 1,50 g borostyánkősavanhidridet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd a reakció teljessé válása után 250 ml 3%-os vizes foszforsav oldatot adunk hozzá és 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget átmossuk kétszer 250 ml vízzel, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására egy porszerű anyagot kapunk, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 6,20 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-karboxivaleramido]-3-(3-karbo xipropioniloxi)-metil-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1779, 1732, 1640 cm'1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 1,28 (9H, s, XV. képletű csoport), 1,73 és 2,24 [6H, -(CH2)3-], 2,50 (4H, -COCHjCHjCO-), 3,38 és 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,37 (1H, -CH-NH-) 4,71 és 5,06 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
