173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
5 173018 6 vegyületek, melyek nitrogéntartalmú heterociklusos csoportként a következő csoportok valamelyikét tartalmazzák: piridil-, N-oxidpiridil-, pirimidil-, piridazinil-, N-oxidpiridazinil-, pirazolil-, diazolil-, tiazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4- -tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolii-, lH-tetrazolil-, 2H-tetrazolilcsoport. Ezen nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok helyettesítőiként megemlíthetők olyan egy-vegyértékíí csoportok, mint a hidroxi-, merkapto-, amino-, karboxil-, karbamoil-, kis szénatomszámú alkil- (például metil-, etil-, trifluormetil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoport), kis szénatomszámú alkoxi- (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxicsoport)-csoport, halogénatomok (például klór- és brómatom) és különböző a kis szénatomszámú alkiléncsoportokon keresztül kapcsolódó szubsztituensek, —S—, -N— és más többvegyértékű csoportok. Abban az esetben, ha ezek a többvegyértékű csoportok kis szénatomszámú alkiléncsoportok, a szubsztituensek lehetnek például hidroxi-, merkapto-, amino-, morfolino-, karboxil-, szulfo-, karbamoil-, alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkilkarbamoil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, aciloxi-, morfolinokarbonilcsoportok. Ha a többvegyértékű csoport —S- vagy —N— csoport, a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoportok, vagy olyan kis szénatomszámú alkiléncsoportok, melyek a fent felsorolt szubsztituenseket tartalmazzák. Ha a többvegyértékű csoport egy —N— csoport, az olyan szubsztituensek, mint a karboxil-, alkoxikarbonil-, acil-, karbamoil-, kis szénatomszámú alkilkarbamoilcsoportok, közvetlenül is kapcsolódhatnak. Közelebbről megemlíthetők olyan helyettesített alkilcsoportok, mint a karboximetil-, karbamoilmetil-, N-(kis szénatomszámú)-alkilkarbamoilmetil- (azaz N,N-dimetil-karbamoilmetil) hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-, (például hidroximetil-, 2-hidroxietil-csoport), aciloxi-(kis szénatomszámú)-alkil- (például acetoximetil-, 2-acetoxi-etil-csoport) alkoxikarbonilmetil- (például metoxikarbonilmetil-, hexiloxikarbonilmetil-, oktiloxikarbonilmetilcsoport), metiltiometil-, metilszulfonilmetil-, N-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkil- (például N,N-dimetilaminometil-, N,N-dimetilaminoetil-, N,N,N-trimetilammóniumetil-csoport), morfolinometilcsoport, olyan helyettesített aminocsoportok, mint a kis szénatomszámú alkilamino- (például metilaminocsoport), szulfo-(kis szénatomszámú)-alkilamino- (pádául 2-szulfoetilamino-csoport), hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkilamino- (például hidroxietilaminocsoport), kis szénatomszámú alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkilamino- (például 2-dimetilaminoetilamino-, 2-trimetilammóniumetilamino-csoport), acilamino- (például acetilaminocsoport), 2-dimetilaminoacetilamino-, 2-trimetilammóniumacetilamino-, kis szénatomszámú alkoxikarbonilamino- (például metoxikarbonilaminocsoport)-csoport, olyan helyettesített tio- (merkapto) -csoportok, mint például a metiltio-, 2-hidroxietiltio-, 2-aciloxietiltio- (például 2-acetoxietiltio-, 2-fenil-acetoxietiltio-, 2-kaproiloxietiltio-csoport), karboximetiltio-, alkoxikarbonilmetiltio- (például metoxikarboniltio-, hexiloxikarbonilmetiltiocsoport), karbamoilmetiltio-, N-(kis szénatomszámú)-alkilkarbamoilmetiltio- (például N,N-dimetilkarbamoilmetiltio-csoport), acetilmetiltio-, N-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkiltio- (például 2-N ,N-dimetilaminoetiltio-, 2-N ,N JN-trimetilammóniumetiltio-csoport), morfolinokarbonilmetiltio -, 2-szulfoetiltio-csoport. Megmelíthetők még különböző heterociklusos tiolok, így például a tetrazoltiol, metiltetrazoltiol, feniltetrazoltiol, (2-N,N-dimetilaminoetil)-tetrazoltiol, metiltiadiazoltiol, tiadiazoltiol, karbamoilaminotiadiazoltiol, karbamoilmetiltiotiadiazoltiol, tiazoltiol, metiltiazoltiol, karboximetiltiazoltiol, triazoltiol, dimetiltriazoltiol, pirazoltiol, etoxikarbonilmetiltriazoltiol, imidazoltiol, metiloxidiazoltiol, piridintiol, pirimidintiol, metilpiridazintiol, triazintiol. Ezenkívül felhasználhatók még olyan heterociklusos vegyületek, mint az alifás vagy aromás tiolok, például metántiol, etántiol, tiofenol, tiokarbamidok és származékai, mint például N-metiltiokarbamid, N-metil-N’-piridiltiokarbamid, tioamidszármazékok, mint például a tioszemikarbazid, tioacetamid, tiobenzamid, nátriumtioszulfát, nátriumszulfit, káliurntiocianát, nátriumazid, piridin és piridinszármazékok, így például kinolin, pikolin, nikotinsav, nikotinsavamid, izonikotinsavamid, izonikotinsavhidrazid, n-brómpiridin, piridinszulfonsav, piridin-n-karbonil (3-hidroximetilpiridin), piridinaldehid, kinolin, izokinolin, és más nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, így például a pirazin, pirazinamid (2-karbamoilpirazin), piridazin, pirimidin, imidazol, 1-metiliinidazol, pirazol. Olyan nukleofil reagensek felhasználása is lehetséges, melyekkel szemben a 3-helyzetű szénatom ellenálló. Ilyenek például a cianidok, a pirrol, szubsztituált pirrol, indol, acetilén, aktív metilénvegyületek, például acetilaceton, acetecetsav észterek, malonsav észterek, ciklohexán-l,3-dion, triacetilmetán és enamin-vegyületek. Alkoholok, így például metanol, etanol, propanol is felhasználhatók ebben a reakcióban. Az I általános képletű vegyület és a nukleofil vegyülct között lejátszódó szubsztitúciós reakció rendszerint valamely oldószerben megy végbe. Mivel a leggyakrabban alkalmazott oldószer a víz, a reakció szempontjából inertnek tekinthető hidrofil szerves oldószerek, például aceton, tetrahidrofurán, dimetilformamid, metanol, etanol, dimetilszulfoxid, és vizes oldószerek, így például a víz és a reakció szempontjából inert poláris oldószerek elegyei előnyösen alkalmazhatók. Bár az I általános képletű vegyület szabad sav is lehet, előnyösebb, ha valamely alkálifémsója, például nátrium-, kálium- vagy más sója, vagy egy szerves aminnal alkotott sója, például trietilamin-, trimetilamin- vagy más amin sója formájában visszük reakcióba. A nukleofil reagens szintén reagálhat szabad formában, vagy alkálifémmel, szerves aminnal alkotott vagy bármely más sója formájában. A reakcióban a nukleofil vegyületet előnyösen az I általános képletű vegyülettel ekvimoláris mennyiségben, vagy feleslegben alkalmazzuk. Mivel az optimális pH érték függ az alkalmazott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
