173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
7 173018 8 nukleofil vegyüleítől és az I általános képletű vegyülettől, a reakciót rendszerint előnyösen enyhén savastól enyhén lúgos körülmények között hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete előnyösen 40-70 C°, bár nincsenek különös határok. A reakcióidőt nem lehet pontosan meghatározni, mivel függ a reakcióhőmérséklettől, a közeg pH értékétől és a nukleofil-reagens típusától és más tényezőktől. Azt mondhatjuk azonban, hogy a reakció megközelítőleg 30 perc - 2 óra alatt válik teljessé, ha a reakcióhőmérséklet 60 C°. A reakció végrehajtható egy a reakcióelegyhez adott szervetlen só, például klorid, bromid, jodid, tiocianid, nitrát, lítium, nátrium, kálium, ammonium tartalmú sók jelenlétében is. Azok az I általános képletű vegyületek, melyekben W jelentése acetonilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy valamely X általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, vagy acilcsoport, diketénnel reagáltatunk. A diketén acetonnal, acetofenonnal vagy más hasonló vegyületekkel alkotott adduktuma formájában is alkalmazható. Maga a reakció ekvimoláris, ami annyit jelent, hogy a X általános képletű vegyület és a diketén ekvimoláris mennyiségeinek felhasználásával hajtható végre. Azonban számolva a diketén esetleges bomlási reakciójával, mely víz vagy alkohol jelenlétében játszódik le, a diketént kis feleslegben lehet alkalmazni. A reakció általában sikeresen hajtható végre úgy, hogy a X általános képletű 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot és a diketént alkalmas inert oldószerben, -30 és +40 C° közötti hőmérsékleten, reagáltatjuk egymással. Alkalmas inert oldószer például a diklórmetán, kloroform, diklóretán, dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofurán, acetonitril etilacetát, aceton, dioxán, éter és ezen és hasonló oldószerek különböző elegyei. A diketén a X általános képletű 3-hidroximetil-cef-3- -em-4-karbonsav-származékkal nagy sebességgel reagál, de abból a megfontolásból kiindulva, hogy a reakciósebesség némiképpen függ a reakció hőmérsékletétől és annak érdekében, hogy a reakció teljes mértékben lejátszódjon, a reakciót rendszerint 0,5-15 óra alatt hajtjuk végre. Szükség esetén valamilyen amin, például trietilamin adható a reakcióelegyhez, vagy abban az esetben, ha a kiindulási anyag valamely alkálifémsó, például trietilamin-hidroklorid ekvivalens mennyiségének adagolása lehetséges annak érdekében, hogy a kívánt reakció lejátszódása előtt egy só cserebomlás menjen végbe. Abban az esetben, ha W jelentése valamely VIII általános képletű csoport, mely képletben X jelentése a fentiekben megadott, az I általános képletű vegyületet úgy lehet előállítani, hogy valamely X általános képletű 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X a fenti jelentésű. III általános képletű vegyületekként példaképpen megemlítjük a következőket: maleinsavanhidrid, borostyánkősavanhidrid, ftálsavanhidrid, glutársavanhidrid, diglikolsavanhidrid, tiodiglikolsavanhidrid, p-klórfenil-borostyánkősavanhidrid, metilénborostyánkősavanhidrid, 3-nitroftálsavanhidrid, trimetilecetsavanhidrid, izatinsavanhidrid. Általában a X és III általános képletű vegyületek egymással történő reagáltatása egy alkalmas inert oldószerben zajlik le. Ez az oldószer bármelyik a már korábban ismertetett inert oldószer lehet. A reagensek sztöchiometrikus aránya, a reakció hőmérséklete és az egyéb reakciókörülmények szintén hasonlóak a korábban ismertetett reakció körülményeihez. Azokat a vegyületeket, melyekben W jelentése egy IX általános képletű csoport, úgy lehet előállítani, hogy egy X általános képletű 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése mindkét képletben a már korábban megadott. Megfelelő IV általános képletű vegyületek például a következők: O-karboximandulasavanhidrid, O-karboxi-a-hidroxipropionsav-anhidrid, O-karboxi-3 -metilszalicilsav-anhidri d, O-karboxi-3 -metilszalicilsavanhidrid, 0-karboxi-(a-hidroxi-a-fenil)-propionsavanhidrid, 0-karboxi-(a-hidroxi-/3-fenil)-propionsavanhidrid. A X és IV általános képletű vegyületek reagáltatásakor alkalmazott reakciókörülmények hasonlóak a már korábban ismertetett reakciók végrehajtása során alkalmazott körülményekhez. Abban az esetben, ha a X általános képletű kiindulási anyag egy nem védett aminocsoportot tartalmaz, reakcióját a diketénnel, egy III általános képletű, vagy egy IV általános képletű vegyülettel úgy lehet végrehajtani, hogy a 3-hidroxi és az aminocsoport egyidejűleg acileződik ugyanazzal az acilcsoporttal. A kapott I általános képletű vegyület egyrészt önmagában hasznos antibiotikus aktivitással rendelkező vegyület, másrészt alkalmas arra, hogy reakcióba lépjen egy nukleofil vegyülettel. Ekkor a nukleofil vegyület maradéka a cefalosporin 3-metil-csoportjához kapcsolódik és egy II általános képletű vegyület keletkezik, mely az előzőek szerint erőteljes gyógyászati hatást mutat. így az I általános képletű vegyületek hasznos intermedierek gyógyászatilag aktív vegyületek előállítására. Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben R1 acilcsoportot jelent, át lehet alakítani a megfelelő, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekké a 7-acil-csoport önmagában ismert módon végzett lehasításával. Ilyen eljárások kerülnek ismertetésre például a következő irodalmi helyeken: 13 862/1966 számú és 40 899/1970 számú japán szabadalmi leírások. 34 387/1972, 95 292/1975 és 96 591/1975 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés, 35 079/1975 számú japán szabadalmi leírás 3 632 578 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
