173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
3 173018 4 vagy a III vagy IV általános képletű, a későbbiekben ismertetésre kerülő vegyületeknek acilezőszerekként való felhasználása lehetővé teszi a dezacetil-cefalosporinsav O-acilezését igen jó kihozatal mellett, és hogy az így szintetizált, O-acilezett cefalosporin-vegyület igen könnyen szubsztituálható egy nukleofil reagenssel. Ez a felismerés képezi a találmány alapgondolatát. A fenti I általános képletű vegyületekben R1 jelentése hidrogénatom, és az előnyös esetként megadott acilcsoportokon felül, fenacetil-, fenoxi-acetil-, 5-amino-5-karboxivaleril-csoport, melyekben az amino és/vagy karboxilcsoportok adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy bármely olyan csoport mely a penicillin vagy 3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav származékokban 6- vagy 7-helyzetben található. így például R1 jelentéséből az acilcsoport lehet valamely alifás acilcsoport, így például formil-, acetil-, pTopionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, ciklopentil-karbonil-, ciklohexilkarbonil-, cikloheptilkarbonil-, ciklopentil-acetil-, ciklohexadienil-acetil-csoport, valamely aromás acilcsoport, így például benzoil-, p-nitrobenzoil-toluoil-, naftoilcsoport, monoszubsztituált alifás acilcsoport, mint például a 2-tienilacetil-, cianoacetil-, acetoacetil-, 4-klór-3-oxobutiril-, 4-bróm-3-oxobutiril-, klór-acetil-, brómacetil-, 4-metiltio-3-oxobutiril-, 4--karbamoil-metiltio-3-oxobutiril-, a-fenoxi-propinil-, a-fenoxi-butiril-, tetrazolil-tioacetil-, tetrazolil-acetil-, paranitrofenil-acetil-, trifluormetil-tioacetil-, trifluormetil-szulfinilacetil-, trifluormetil-szulfonilacetil-, cianometil-tioacetil-, tiadiazolil-tioacetil-, paranitrofenilacetil-f2-piridiloxi)-acetil-, (2-oxo-4-tiazolin-4-il)-acetil-, (2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetil-, (2-tioxo-4--tiazolin-4-il)-acetil-, 4-piridiltioacetil-, (3-szidnon)-acetil-, 1-pirazolilacetil-, 2-furilacetil-, (2-oxo-3--metilpiridazinilj-tioacetil-, ( 2-aminometilfenil)-acetil-, (2-amino-metil-ciklohexenil)-acetil-csoport, valamely diszubsztituált alifás acilcsoport, mint például a-karboxifenil-acetil, mandelil, a-szulfofenil-acetil-, a-szulfo-(p-aminofenil)-acetil-, fenilglicil-, (4-hidroxifenil)-glicil-, (4-metiltiofenil)-glicil-, (4- -metoxifenil)-glicil-, (4-metánszulfinilfenil)-glicil-, (3-metánszulfonamidofenil)-glicil-, 1 -ciklohexenil-glicil-, tienilglicil-, furilglicil-, ciklohexadienil-glicil-, (3,4-dihidroxifenil)-glicil-csoport, 5-metil-3-fenil-4- -izoxazolilkarbonil-csoport, 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolilkarbonil-csoport. Meg kell jegyezni, hogy a felsorolt csoportok csak szemléltető jellegűek, de nem korlátozzák a találmányban felhasználható acilcsoportokat. A találmány szerinti eljárás során előnyösen felhasználható acilcsoportok az V általános képlettel jellemezhetők, amely képletben R4 jelentése például acetil-, halogénacetil-, fenil-, p-hidroxifenil-, tienil-, 2-imino-4-tiazolin-4-il-, 2-oxo-4-tiazolin-4-il-, tetrazolil-, fenoxi-, 3-amino-3-karboxipropil-csoport lehet, Rs többek között hidrogénatomot, szulfo-, amino-, vagy hidroxilcsoportot jelenthet. Ezenkívül meg kell jegyezni, hogy a funkcionális csoportok bármelyike, azaz az amino- és/vagy karboxilcsoport, alkalmasan helyettesítve lehet a felsorolt acilcsoportokban. Alkalmas védőcsoportok például az aromás acilcsoportok, ügy mint ftaloil-, benzoil-, paranitrobenzoil-, toluil-, naftoil-, p-terc-butilbenzoil-, p-terc-butilbenzoilszulfonil-, fenil-acetil-, benzolszulfonil-, fenoxiacetil-, toluolszulfonil-, klórbenzoil-csoport, az alifás acilcsoportok, úgy mint acetil-, valeril-, kaproil-, n-dekanoil-, akriloil-, pivaoil-, kámforszulfonil-, metánszulfonil-, klóracetil-csoport, észterezett karboxilcsoportok, úgy mint terc-butoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izoborniloxikarbonil-, feniloxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, /?-metilszulfoniletoxikarbonil-csoport, karbamoilcsoportok, úgy mint metilkarbamoil-, fenilkarbamoil-, naftilkarbamoil-csoport, a megfelelő tiokarbamoilcsoportok, 2-metoxikarbonil-l-metilvinil-csoport. Az R1 csoport jelentéseiben szereplő acilcsoportok karboxilcsoportjainak, valamint a cefemgyűrű 4-karboxilcsoportjának védőcsoportjaiként többek között a következő csoportok említhetők meg: metil-, etil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitrobenzil-, p-metoxi-benzil-, benzhidril-, 1-indanil-, fenacil-. fenil-, p-nitrofenil-, metoximetil-, etoximetil-, benziloximetil-, acetoxi-metil-, pivaloiloximetil- /3-metilszulfoniletil-, metiltiometil-, tritil-, /3j3,(3-triklôretil-, szililcsoportok, például trimetilszilil-, dimetilszilil-csoport. Ezek a csoportok szervetlen vagy szerves sóik formájában is jelen lehetnek, így például alkálifémekkel, úgy mint lítiummal, nátriummal, káliummal, magnéziummal, alkáliföldfémekkel, például kalciummal, alkotott sóik formájában, vagy különböző aminokkal, úgy mint biciklohexilaminnal, trietilaminnal, tributilaminnal, di-n-butilaminnal, di-n-propilaminnal létrehozott sóik formájában. Az X-el jelölt szerves maradék az I általános képletű vegyületekben rendszerint egy olyan szénlánc, mely a VI vagy VII képletű csoportokkal egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képes alkotni, és mely egy kettőskötést, vagy egy heteroatomot vagy heteroatomokat, úgy mint oxigént, nitrogént vagy ként tartalmazhat, ahol a heteroatom előnyösen oxigénatom. Ezenkívül a szénlánc szénatomjaihoz megfelelő helyettesítő csoportok kapcsolódhatnak. Többek között ilyen helyettesítő csoportok lehetnek: karboxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, alkil-, úgy mint metil-, etil-, propil-, metilén-, etiléncsoport, araitól-, úgy mint benzil-, fenacetilcsoport, aril-, úgy mint fenil-, tolilcsoport és ezekkel szubsztituált hidroxi- vagy merkaptocsoportok, úgy mint metoxi-, p-klórfeniltiocsoport. Abban az esetben, ha két vagy több ilyen szubsztituens van jelen, ezek a szénlánccal együtt gyűrűt alkothatnak. Ezért az ilyen nukleofil vegyületek közé tartoznak azok a nitrogéntartalmú heterociklusos tiolok, melyek egy vagy több nitrogénatomot tartalmaznak, melyek adott esetben oxid formában lehetnek jelen és/vagy melyek oxigén és/vagy kén atomokat tartalmazhatnak a nitrogénatom mellett, és amelyek a magon szubsztituált vagy szubsztituálatlan állapotban lehetnek. Ezen vegyületek jellegzetes képviselőiként megemlíthetők azok a 5 10 15 20 25 30 .35 40 45 50 55 60 65 2
