173007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 17Ó-propadienil-ösztra-3,17ß-diolok előállítására
5 173007 6 minden esetben oxo-csoporttá oxidálódik. A (IV) általános képletű vegyületek izomer-elegyei - a 164 128 sz. magyar szabadalmi leírás szerint felhasznált, a 17a-helyzetű oldalláncban kvaterner amino-csoporttal szubsztituált izomer-elegyekkel ellentétben - stabilak. A kiindulási anyagként használt (V) általános képletű vegyületeket a 164 129 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. Az (I) általános képletű vegyületek ismert anyagok, amelyek a terhesség megelőzésére használhatók fel. 1. példa 17a-Propadienil-ösztra-4,9-dién-17(3-ol-3-on A) lépés: 17a(3’ -dimetilamino-prop-r-in-l’-il)-ösztra-4,9-dién-l 70-ol-3-on 326 g 17a-etinil-ösztra-4,9-dién-17/3-ol-3-ont 3,26 liter p-dioxánban oldunk, és az oldathoz 29 g réz(I)-kloridot adunk. A kapott elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 290 ml dimetilamino-metanolt adunk hozzá, és az elegyet további 45 percig keverjük. Ezután az elegyhez keverés közben, lassú ütemben 12 liter vizet, majd 6 liter telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk, és az elegyet további 30 percig keverjük. A termék kristályos formában kiválik az elegyből. A terméket leszűrjük, a szűrőlepényt 5 liter vízzel mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 147-151 C°-on olvadó 17a-(3’-dimetilamino-prop-1 ’-in-1 ’-il)-ösztra-4,9-dién-170-ol-3-ont kapunk. B lépés: 17«(3’-dimetilamino-prop-l ’-in-1 ’-il)-ösztra-4,9-dién-l 7/3-ol-3-on-metojodid 375,5 g 17a-(3 ’-dimetilamino-prop-1 ’-in-1 ’-il)--ösztra-4,9-dién-l 7/3-ol»3-önhöz 6 liter acetont adunk, és a kapott elegyet 30 percig 40 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 50 g Celitet adunk. Az elegyet melegen szűrjük, és a szűrőlepényt 600 ml acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, szobahőmérsékletre hütjük, keverés közben 106 ml metiljodidot adunk hozzá, és a keverést további 30 percig folytatjuk. Az elegyhez ezután keverés közben 7 liter dietilétert adunk, és az elegyet 30 percig jégfürdőn heverjük. A hűtés hatására a termék kristályok formájában kiválik az elegyből. A kristályokat leszűrjük, 1 liter dietiléterrel mossuk, és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 213—215 C°-on olvadó 17a-(3’-dimetilamino-prop-1 ’-in-1 ’-il)-ösztra-4,9-dién-l 7/3-ol-3-on-metojodidot kapunk, amelyet felhasználásig fénytől védve tárolunk. C) lépés: 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-3,17/3-diol 600 ml 70%-os benzolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldatot vízmentes tetrahidrofuránnal 1200 ml végtérfogatra hígítunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, 30 perc alatt 480 g 17a-(3’-dimetilamino-prop-1 ’-in-1 ’-il)-ösztra-4,9-dién-170-ol-3-on-metojodid 14,4 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd az elegyhez erélyes keverés közben, lassú ütemben 575 ml vizet adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék 35 C°-nál magasabb értékre. Az elegyet további 3 órán át keverjük, majd 100 g Celitet adunk hozzá, és szűrjük. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és jégecettel semlegesítjük (a semlegesítéshez körülbelül 200 ml jégecetre van szükség). A semleges oldatot vákuumban bepároljuk, és az eltávolított tetrahidrofuránt 5 liter metil-izobutil-ketonnal helyettesítjük. A kapott oldatot először 10 g nátriumtioszulfátot tartalmazó 700 ml vízzel, majd 700 ml vízzel, végül 2 x 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vákuumban sziruppá bepároljuk, és az oldószer nyomait igen kis nyomáson eltávolítjuk. Sárga, szirupszerű termékként 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-3,170-diolt kapunk. D) lépés: 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-17/3-ol-3-on 311 g 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-3,17/3-diolt 3,2 liter p-dioxánban oldunk, és az oldathoz lassú ütemben, keverés közben 255 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont tartalmazó 1300 ml p-dioxános oldatot adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 35 C°-nál magasabb értékre. Az adagolás után az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor az elegyből kristályos csapadék válik ki. A kristályos csapadékot leszűrjük és 500 ml p-dioxánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és keverés közben 36,0 g nátrium-hidrogénszulfitot és 75 g vízmentes káliumkarbonátot tartalmazó 1,5 liter vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig keverjük, majd 4 liter telített vizes nátriumklorid-oldatot és 6 liter vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 5 x 1 liter dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 2 x 1 liter telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékból igen kis nyomáson eltávolítjuk a p-dioxán nyomait. A szirupszerű maradékot ezután kis mennyiségű dietiléterben oldjuk, és a kapott oldatot 600 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopra öntjük. Az oszlopot 4 liter dietiléterrel mossuk, majd a kapott dietiléteres oldatot vákuumban 1-1,5 liter végtérfogatra bepároljuk. A kapott koncentrátumot jégfürdőn állni hagyjuk, ekkor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
