173007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 17Ó-propadienil-ösztra-3,17ß-diolok előállítására
3 173007 4 és X valamely hidrogénfluoridtól eltérő ásványi sav vagy szerves szulfonsav anionját jelenti — reagáltatjuk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2, X és a gyűrűbe zárt szaggatott vonal jelentése a fenti - a reakció szempontjából nem hátrányos aprotikus közegben valamely (Illa) általános képletű hidrid-ion-foirással - ahol Y alkálifématomot vagy alkáliföldfématomot jelent, M alumíniumot vagy galliumot jelent, és Z,, Zj és Z3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot vagy az alkil-részben 1-6 szénatomot és az alkilén-részben legföljebb 6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxi•csoportot jelent - vagy (Illb) általános képletű hidrid-ion-forrással - ahol M jelentése a fenti, és Z4 és Z5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-csoportot jelent - redukáljuk, majd ismert módon a kapott (IV) általános képletű vegyület — ahol R és a gyűrűbe zárt szaggatott vonal jelentése a fenti — a 3-as helyzetű hidroxil-csoportját közömbös oldószer jelenlétében oxo-csoporttá oxidáljuk. A találmány szerinti eljárást a következőképpen hajthatjuk végre: (VI) általános képletű vegyületként például X helyén halogenid-iont, így klorid-, bromid- vagy jodid-iont, vagy egy szulfonsayból, például alkilszulfonsavból, így metánszulfonsavból, vagy aromás szulfonsavból, így p-toluol-szulfonsavból származtatható aniont tartalmazó vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót a tercier aminok kvatemerizálásának szokásos körülményei között hajtjuk végre. A reakciót például -20 C° és +100 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük. Reakcióközegként a folyékony (VI) általános képletű vegyületek fölöslegét alkalmazhatjuk, vagy közömbös oldószert, például acetont vagy acetonitrilt használhatunk fel. Az első lépés szerinti reakció 91-92%-os hozammal megy végbe. A találmány szerinti eljárás következő lépését, a redukciót, az alábbi módon hajthatjuk végre: A reakciót előnyösen aprotikus közegben, célszerűen valamely éterből, például dietiléterből, tetrahidrofuránból vagy dioxánból és valamely aromás vegyületből, így benzolból, toluolból vagy piridinből álló közegben hajtjuk végre. A reakciót —40 C° és +120 C° közötti hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspont-hőmérsékletén végezhetjük, előnyösen azonban —10 C° és +50 C° közötti hőmérsékletet tartunk fenn. A hőmérséklet növelésével fokozódik ugyan a reakció sebessége, alacsonyabb hőmérsékleteken azonban tisztább termékekhez jutunk. A reakciót előnyösen a nedvesség teljes mértékű kizárásával végezzük, ezt például úgy biztosíthatjuk, hogy vízmentes oldószereket használunk fel, és a reakciót közömbös atmoszférában, így vízmentes hidrogén-atmoszférában hajtjuk végre. Az áttekinthetőség kedvéért a (Illa) általános képletben az Y kationt egyvegyértékűnek tüntettük fel, megjegyezzük azonban, hogy ha Y alkáliföldfém-iont jelent, a kation kétvegyértékű lehet. A (Illa) általános képletű vegyületekben Y előnyösen lítium-, kálium-, kalcium- vagy magnézium-iont jelent. A (II) általános képletű vegyületekben X~ előnyösen klorid-, bromid- vagy jodid-iont vagy valamely alkilszulfonsav, például metánszulfonsav vagy aromás szulfonsav, például p-toluol-szulfonsav anionját jelenti. A (II) általános képletű vegyületekben R,, Rj és R3 előnyösen egyaránt metil-csoportot jelent. A (II), (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületekben szereplő alkil-csoportok előnyösen a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, amil- vagy hexil-csoport, illetve az utóbbi három csoport izomerjei. Az alkil-csoportok előnyösen egyenesláncú csoportok lehetnek. A Zj, Z2 és Z3 helyén álló alkoxi-alkoxi-csoportokban szereplő alkilén-lánc előnyösen metilén-, etilén-, n-propilén-, n-butilén-, n-amilén- és n-hexilén-csoport lehet. Hidrid-ion-forrásként előnyösen lítium-alumínium-hidridet, nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminátot, lítium-gallium-hidridet, magnézium-alumínium-hidridet vagy lítium-di-izobutil-metil-alumínium-hidridet alkalmazhatunk. A legcélszerűbb hidrid-ion-forrásnak a lítium-alumínium-hidrid és a nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát bizonyult. A redukciós lépés szerinti reakció 55,4-85,4%-os hozammal megy végbe. A 3-helyzetű hidrcxű-csoportot Önmagában ismert módon, például benzokinon, kloranil, 2,3-diciano-5,6-diklór-benzokinon vagy aktivált mangándioxid felhasználásával oxidálhatjuk oxo-csoporttá. Oxidálószerként előnyösen 2,3-diciano-5,6-diklór-benzokinont alkalmazunk. Az oxidációt előnyösen 10 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen 20-30 C°-on hajtjuk végre. Közömbös szerves oldószerként például gyűrűs étereket, így dioxánt vagy tercier alkoholokat, így terc-butanolt alkalmazhatunk. A kapott (I) általános képletű vegyületek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módon végezzük. Az oxidációs lépés 60—90%-os hozammal megy végbe. Ennek megfelelően a 17a-etinil-ösztra-17/3-ol-3-onból kiinduló négylépéses szintézis hozama — átlagos kitermelési értékeket figyelembe véve — körülbelül 63,7%. A találmány szerinti eljárás redukciós lépésében a (II) általános képletű vegyületek 3-as helyzetű oxo-csoportjának redukciója révén a (IV) általános képletű vegyületek 3a,17/3-diolok és 3/3,17/3-diolok elegyei formájában képződhetnek. Az oxidációs lépésben ebből az izomer-elegyből is kiindulhatunk, az utóbbi lépésben ugyanis a 3-as helyzetű hidroxü-csoport a konfigurációtól függetlenül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
