173003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,4-b]izokinolinok előállítására
19 173003 20 lasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonitril és etanol 1 :1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva, sárga kristályok alakjában 16,2 g (S)-7-nitro-3-(3-piridil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 234°. Md0 = -311 ± 3° (c = 2, kloroform). Az (S)-3-metiltio-7-nitro-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot a következő módon állíthatjuk elő: 16 g (S)-7-nitro-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont 800 ml metiljodidban oldunk. Miután az oldatot 15 óra hosszat 20°-on tartottuk, a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, 30 ml dietiléterrel kétszer mossuk, majd 20 -on 1 torr nyomáson szárítjuk, mire 23,3 g (S)-3-metiltio-7-nitro-l,S,10,l 0a-tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b]izokinoliniumjodidot kapunk. Az (S)-7-nitro-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tion előállítását a 11. példában írtuk le. 15. példa 11,8 g (S)-7-amino-3-(3-piridil-imino)-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin 8 ml desztillált vízzel készült és 5°-on hűtött oldatához hozzáadunk 12 ml, 1,18 fajsúlyú tömény sósavat, A reakciókeveréket -5°-on hűtjük és keveijük, majd lassan hozzácsepegtetjük 3,35 g nátriumnitrit 8 ml desztillált vízzel készült oldatát, és közben a hőmérsékletet -3 és -5° között tartjuk. Ezután a keverést további 10 percig folytatjuk, majd -10°-on erős keverés közben hozzáadunk 15,4 g 75%-os hexafluorfoszforsavat. A keverést -10°-on 45 percig tovább folytatva, barna csapadék keletkezik. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, a barna szilárd anyagot 30 ml 8:2 térfogatarányú dietiléter-metanol-eleggyel ötször mossuk, és 20°-on, 0,1 torr nyomáson szárítjuk. Ehhez a szilárd termékhez kis részletekben hozzáadunk 150 ml vízmentes, forró xilolt. A hozzáadás befejezése után a forralást további 20 percig folytatjuk, majd a reakciókeveréket 20°-ra hű tjük, és erőteljes keverés közben hozzáadunk 100 ml 5%-os nátriumkarbonát-oldatot. A szerves (xilolos) fázist dekantálással elválasztjuk a vizes fázistól, és a reakció folyamán keletkezett barna kátrányos anyagot 110 ml, 90:10 térfogatarányú metilénklorid és metanol keverékben feloldjuk. A metilénkloridos oldatot 80 ml 0,1 n nátriumkarbonát-oldattal kétszer, és 50 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, majd a fentiek szerint kapott xilolos oldattal egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 70°-on, 30 torr nyomáson bepároljuk. A maradékként topott terméket 2,5 cm átmérőjű oszlopon 120 g kovasavgélen kromatografáljuk, és 250 ml-es frakciókat szedve, 2500 ml, 2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálunk. Az 5-8. frakciókat egyesítve, bepárolva és a kapott maradékot dietiléterből átkristályosítva, 5,1 g (S)-7-fluor-3-(3-piridil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izotónolint kapunk. Olvadáspontja 99°. [<*]£“ = -227 ± 3° (c = 1, metanol). 16. példa 11,4 g (S)-7-amino-3-(3-piridil-imino)-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint feloldunk 30 ml 30%-os vizes formaldehid-oldat és 150 ml acetonitril keverékében, és az oldathoz 20°-on keverés közben kis részletekben hozzáadunk váltakozva 7,5 g nátrium-cianobórhidridet és 7,5 ml ecetsavat. Ezután a keverést 20°-on 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 12 ml 10 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A reakciókeveréket 40°-on, 30 torr nyomáson 50 ml-re bepároljuk, a maradékhoz 250 ml metilénkloridot adunk, 100 ml desztillált vízzel ötször mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 30 torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott barna olajat 250 ml 4 n sósavban oldjuk, és 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot 4°-on hűtjük, 10 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és 100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, 100 ml vízzel ötször mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 30 torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott terméket 3 cm átmérőjű oszlopon 200 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és 500 ml metilénkloriddal, majd 1 liter 1% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálunk. Az utóbbi eluálószerrel kapott frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonitrilből átkristályosítva 1,6 g (S)-7-dimetilamino-3-(3-piridil-imino)-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 138°. [ú]d° = -279 ±3° (c = 1, metanol). 17. példa 15,2 g rézszulfát-pentahidrát 30 ml desztillált vízzel készült oldatához 0°-on egymásután hozzáadjuk 16,3 g káliumcianid 30 ml desztillált vízzel készült oldatát, majd 33,6 g nátriumhidrogénkarbonátot, 150 ml toluolt, végül a hőmérsékletet állandóan 0°-on tartva hozzáadunk egy oldatot, amelyet úgy kaptunk, hogy 1,48 g (S)-7-amino-3- -(3-piridil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint, 15 ml desztillált vizet, 20 ml, 1,18 fajsúlyú tömény sósavat és 3,9 g nátriumnitrit 20 ml desztillált vízzel készült oldatát összekevertük. A hozzáadás befejezése után 0°-on 1 óra hosszat tovább keverünk, majd a reakciókeverék hőmérsékletét 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és 30 percig vízfürdőn 50°-on melegítjük. A reakciókeveréket ezután 20°-on hűtjük, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 100 ml toluollal háromszor mossuk. A toluolos fázist dekantálással elválasztjuk, 200 ml n nátriumkarbonát-oldattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
