173003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,4-b]izokinolinok előállítására
17 173003 18 3,1 g nátriumnitrit 10 ml desztillált vízzel készült oldatát, 15 percig 0°-on keverjük, majd a kapott oldatot hozzáadjuk 6 g réz(I)-klorid 25 ml, 1,18 fajsúlyú tömény sósavval készült szuszpenziójához. A reakciókeverék hőmérsékletét 20°-ig hagyjuk melegedni, majd 30 percig 70°-on melegítjük. 20°-ra való lehűlés után hozzáadunk 200 ml desztillált vizet, 250 ml metilénkloridot és 100 ml n nátriumkarbonát-oldatot. Szűrés után a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 20 torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 3 cm átmérőjű oszlopra töltött 200 g kovasavgélen kromatografáljuk, 1% metanolt tartalmazó 5000 ml metilénkloriddal eluálunk, és 1 literes frakciókat szedünk. A 2—4. frakciókat egyesítve, bepárolva és a száraz maradékot 70 ml izopropanol és 100 ml heptán elegyéből átkristályosítva 5,5 g (S)-7-klór-3-(3-piridil-imino)-l,5,10,l 0a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 125°. [aß0 = _273 ± 3° (c = 1,1, kloroform). Az (S)-7-amino-3-(3-piridil-imino)-l ,5,10,10a-tetrahidrotiazolo[3,4-b]izokinolin a következő módon állítható elő: 3,3 g (S)-7-nitro-3-(3-piridil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin 100 ml 6 n sósavval készült oldatához hozzáadunk 6,5 g ónport, és a reakciókeveréket 20°-on 15 óra hosszat keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, 65 ml 10 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és 150 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket szárazra pároljuk. A maradékot 90 ml acetonitrilből átkristályosítva és 60°-on, 0,1 torr nyomáson szárítva, 2,2 g (S)-7-amino-3-(3-piridil-imino)-l,5,10,l 0a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 191°. [a£° = -245 ± 3° (c = 2, kloroform). Az (S)-7-nitro-3-(3-piridil-imino)-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: a) 0,344 g (S)-3-hidroximetil-7-nitro-N’-(3-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinkarbotioamid 4 ml 6 n sósavval készült oldatát 30 percig 50°-on melegítjük, majd a reakciókeveréket 100 ml desztillált vízbe öntjük, és 4n nátriumkarbonát-oldattal 12 pH-ra meglúgosítjuk. Ezután 50 ml metilénkloriddal háromszor extrahálunk, a szerves kivonatokat káliumkarbonáton szárítjuk, és 40°-on, 30 torr nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként sárga kristályok alakjában kapott 0,200 g (S)-7-nitro-3- -(3-piridil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin jellemzői azonosak a b) módszer szerint előállított termék jellemzőivel. Az (S)-3-hidroximetil-7-nitro-N’-(3-piridil)-l ,2,3,4- -tetrahidro-2-izokinolinkarbotioamidot a következő módon állíthatjuk elő: 0,416 g (S)-3-hidroximetil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 10 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,272 g 3-izotiocianát-piridint. A reakciókeverék 3 perc alatt homogénné válik, majd halványsárga csapadék keletkezik. 1 óra hosszat 20°-on való keverés után a csapadékot szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. 0.575 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja' 175°. ' [a]p° = +132,6 ± 2° (c = 0,5 metanol). Az (S)-3-hidroximetil-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a következő módon állítjuk elő: 8,4 g nátriumbórhidrid 56 ml etanol és 56 ml desztillált víz elegyével készült oldatát keverés közben 20°-on hozzáadjuk 14 g (S)-3-etoxikarbonil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izoldnolin 56 ml etanol és 56 ml desztillált víz elegyével készült szuszpenziójához. 1 óra hosszat 20°-on való keverés után a reakciókeverék homogénné válik, majd további 30 perc múlva a keletkezett csapadékot leülepedni és a reakciókeveréket 20°-on, 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az etanolt 30 torr nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 250 ml desztillált vizet adunk, és 50 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat káliumkarbonáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket 40°-on, 30 torr nyomáson bepárolva, maradékként narancssárga szilárd terméket kapunk. 100 ml acetonitrilből átkristályosítva és szárítva 5 g halványsárga kristályokat kapunk. Olvadáspontja 184°. [“Id0 = -73,4 ± 1,5° (c = 0,5, 0,1 n sósav). Az (S)-3-etoxikarbonil-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin a következő módon állítható elő: 325 ml, 1,83 fajsúlyú tömény kénsavhoz -20°-on keverés közben kis részletekben hozzáadunk 50g 3-etoxikarbonil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrogénkloridot. 10 perc alatt átlátszó oldatot kapunk. A reakciókeveréket -30°-ra hűtjük, és 15 perc alatt hozzáadunk 10 ml, 1,49 fajsúlyú tömény salétromsavat. A reakciókeveréket -40°-on 30 percig tovább keverjük, majd 1 kg jégre öntjük, és 1000 ml, 1,33 fajsúlyú nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 15 és 20° között tartjuk, majd 500 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, káliumkarbonáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket 40°-on, 30 torr nyomáson bepárolva, 34 g rózsaszínű szilárd terméket kapunk. 300 ml izopropiléterből átkristályosítva 17,5 g halvány rózsaszínű kristályokat kapunk. Olvadáspontja 94-95°. [“1d° = -107 ± 2° (c = 0,5, kloroform). A 3-etoxikarbonil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin•hidrogénkloridot S. Yamada és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 15, 490, (1967)] módszere szerint állíthatjuk elő. b) 11 g 3-amino-piridin 400 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 23 g (S)-3-metiltio-7-nitro-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot, és a reakciókeverék hőmérsékletét 6 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd 25 torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 1500 ml metilénklorid és 500 ml víz keverékében oldjuk, a szerves fázist dekantáljuk, 200 ml vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elvá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
