173003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,4-b]izokinolinok előállítására
15 173003 16 Az így kapott szilárd terméket 5000 ml 0,3 n nátriumkarbonát-oldatban oldjuk, és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 35 ml széndiszulfidot, majd a keverést 20°-on 17 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 4 n sósavval közömbösítjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd etanollal bőségesen mossuk, 0,1 torr nyomáson szárítjuk, majd 3200 ml forró toluolban oldjuk. Az oldatlan anyagot Celite-n való szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 10°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, 100 ml etanollal mossuk, és 0,1 ton nyomáson, 80°-on szárítjuk. Acetonitril és etanol 1 :1 térfogátarányú elegyéből átkristályosítva, 45 g ( S )- 7 -nitro-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont kapunk. Olvadáspontja 182°. [a]l° - —458 ±5° (c = 2, kloroform). A toluolos szüredéket bepároljuk, és a bepárlási maradékot 600 ml fonó acetonitrilben oldjuk. Az ddatlan anyagot Celite-n való szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva és 60°-on 0,1 torr nyomáson szárítva, 29 g (S)-8-nitro- és (S)-9-nitro-l ,5,10,- 10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izoldnolin-3-tiont kapunk. A két terméket úgy választjuk el egymástól, hogy 7 cm átmérőjű oszlopon 2,4 kg kovasavgélen kromatografáljuk, és az eluálásra metilénklorid és ciklohexán 4 :1 térfogatarányú keverékét használjuk, 1000 ml-es frakciókat szedve. A 6—15. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A száraz maradékot 150 ml anizolból, majd 150 ml acetonitrilből átkristályosítva és 60°-on, 0,1 ton nyomáson szárítva, 6,2 g (S)-9-nitro-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont kapunk. Olvadáspontja 203°. [a]p° =-624 ±7° (c = 1, kloroform). A 17-26. frakciókat egyesítjük, és 30 ton nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 170 ml anizolból, majd 170 ml acetonitrilből átkristályosítva és 60°-on, 0,1 ton nyomáson szárítva, 3,9 g (S)-8-nitro-l,5,10,l 0a-tetrahidro-tiazolo[ 3.4-b jizokinolin-3-tiont kapunk. Olvadáspontja 220°. [“Id0 =—338 ± 3° (c = 0,5, kloroform). 12. példa 18,2 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodid 500 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 10,8 g 5-amino-izokinolint. A reakciókeveréket 5 óra hosszat 20°-on tartva, az oldódás teljessé válik, és a reakciót további 10 óra hosszat hagyjuk végbemenni, majd az oldatot 60°-on, 25 ton nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml n nátriumkarbonát-oldat és 250 ml metilénklorid keverékében oldjuk, a szerves fázist dekantáljuk, 100 ml vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 50 ton nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz 150 ml izopropanolt adunk, forraljuk, és szűréssel fonón elválasztjuk. A szüredéket 5°-on hűtve, a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml izopropanollal háromszor mosva és 60°-on, 0,1 ton nyomáson szárítva, fehér kristályok alakjában 13,0 g (S)-3-(5-izokinolil-imino)-l ,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 164°. 13. példa A 12. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 32,6g (R)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot és 21,6 g 5-amino-izokinolint használva, 27,4 g (R)-3-(5-izokinolil-imino)-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Acetonitrilből átkristályosítva olvadáspontja 164°. [“Id = +199 ± 2,5° (c = 2, kloroform). Az (R)-3-metiltio-1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo-[3,4-b]izokinoliniumjodidot a következő módon állíthatjuk elő: 30,0g (R)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont 13 ml metiljodid és 150 ml metilénklorid elegyében oldunk. A reakciókeveréket 20 óra hosszat 20°-on tartva, a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 50 ml dietiléterrel kétszer mosva és 20°-on, 20 torr nyomáson szárítva, 38,5 g (R)-3-metiltio-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot kapunk. Olvadáspontja 140-150° (bomlik). Az (R)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont a következő módon állítjuk elő: 33,9 g (R)-3-hidroxiszulfoniloximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 1000 ml 0,6 n nátriumkarbonát' -oldattal készült oldatához erős keverés közben hozzácsepegtetünk 14 g széndiszulfidot. A hőmérsékletet 1 óra hosszat 20°-on tartva, csapadék jelenik meg, a keverést ezután 15 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket 4 n sósavval közömbösítjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, vízzel, majd etanollal mosva, fehér kristályok dákjában 30,0 g (R)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont kapunk.. Olvadáspontja 150°. Az (R)-hidroxiszulfoniloximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a következő módon állítjuk elő: 22,8 g (R)-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 7,9 ml, 1,83 fajsúlyú kénsav és 50 ml víz elegyével készült oldatát 100°-on, 20 torr nyomáson 1 óra hosszat, majd 100°-on 1 óra hosszat desztilláljuk. A maradék lehűlés közben kristályossá válik. Fehér kristályok alakjában 33,9 g (R)-3-hidroxiszulfoniloximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk. Olvadáspontja 318°. Az (R)-3-hidroximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint S. Yamada és T. Kunieda [Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967)] L-fenilalanin előállítására leírt módszere szerint, D-fenilalaninból állíthatjuk elő. 14. példa 13 g (S)-7-amino-3-(3-piridil-imino)-l ,5,10,- 10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin 25 ml 4 n sósavval készült oldatához 0°-on lassan hozzáadjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
