172964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-N-(1-L-4-piperidinil)-arilacetamidok előállítására
5 172964 6 jelentése azonos a jelen bekezdésben felsoroltakkal - megfelelő aldelud vagy keton elegyét katalitikusán hidrogénezzük. A reagensként felhasznált aldehidek vagy ketonok előállítását a Beilstein’s Handbuch der organischen Chemie című szakkönyv közli. Katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. A hidrogénezés szelektivitásának fokozására a reakcióelegyhez kis mennyiségű katalizátormérget, például tiofént is adhatunk. Azokat az (I—b) általános képletű vegyüieteket, amelyekben X, Ar és Ar1 jelentése a fenti és L1 jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik L jelentésével — úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol X, Ar és L1 jelentése azonos a jelen bekezdésben közöltekkel — a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer és célszerűen bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol „haló” halogénatomot jelent és Ar1 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha Ar1 hidroxil-szubsztituenst hordozó fenil-csoportot jelent, a hidroxil-csoporthoz adott esetben védőcsoport, célszerűen alkoxikarbonil-csoport kapcsolódhat —, és adott esetben az így kapott vegyület védőcsoportját lúgos hidrolízissel lehasítjuk. A (VII) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját a (C) reakció vázlat on mutatjuk be. Ezt a reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójának ismertetésénél felsorolt körülmények között hajthatjuk végre. Az adott esetben jelenlevő védőcsoportot például híg, vizes lúgoldatok alkalmazásával hasíthatjuk le. A (VII) általános képletű vegyületek előállítását a 3 998 834 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. E vegyületek egyes képviselőinek előállítását a 25—31. példában részletesen megadjuk. Az (I) általános képletű új vegyüieteket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen savakat, például halogénhidrogénsavakat, így sósavat vagy hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, továbbá szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat. 2-hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, propiondikarbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat, 2.3-dihidroxi-butándikarbonsavat, 2- hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsavat, benzoesavat, 3- feníI-2-propénikarbonsavat. a-hidroxi-fenilecetsavat, metánszufonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat vagy hasonló vegyüieteket használhatunk fel. A sókból kívánt esetben lúgos kezeléssel felszabadíthatjuk az (I) általános képletű bázisokat. A következőkben a találmány szerinti eljárás során felhasznált kiindulási anyagok előállítását részletesebben ismertetjük. Azokat a (II) általános képletű vegyüieteket, amelyekben X hidrogénatomot jelent és a további szubsztituensek jelentése a fenti [azaz a (II—a) általános képletű vegyüieteket] általában a (D) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő. Az eljárás első lépésében a (VIII) általános képletű védett 4-piperidinon-vegyöleteket (Chem. Abstr. 74, 3474w és 69, 52024a) - ahol P védőcsoportot jelent — (IX) általános képletű arilaminokkal — ahol Ar jelentése a fenti — kondenzáltatjuk. A kondenzációt például úgy hajtjuk végre, hogy a reagensek elegyét megfelelő szerves oldószer, például egy aromás szénhidrogén, így benzol, toluol vagy dimetilbenzol, továbbá sav, például p-toluolszulfonsav, ecetsav vagy sósav jelenlétében keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott (X) általános képletű Schiff-bázisokat — ahol P és Ar jelentése a fenti - katalizátor, például platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. E lépésben (II—a) általános képletű vegyüieteket kapunk. A redukcióhoz kémiai redukálószereket, például nátriumbórhidridet is felhasználhatunk. Az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyüieteket [azaz a (VII—a) általános képletű vegyüieteket] általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II—a) általános képletű vegyületek P védőcsoportját ismert módon lehasítjuk, majd az így kapott (XI) általános képletű N-aril-4-piperidin-aminokba — ahol Ar jelentése a fenti - az (I-b) általános képletű vegyületek (I-a) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál már ismertetett módon beépítjük a kívánt L1 szubsztituenst. Ezt a reakciót az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük. Az L1 helyén metil-csoportot tartalmazó (VII—a) általános képletű vegyüieteket [azaz a (VII —a—1 ) általános képletű vegyüieteket] úgy is előállíthatjuk, hogy a P helyén rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (Il a) általános képletű vegyüieteket [azaz a (II—a—2) általános képletű vegyüieteket] redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel kezeljük. Ezt a reakciót az (F) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben Ar jelentése a fenti. Az X helyén rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyüieteket [azaz a (II—b) általános képletű vegyüieteket] a következőképpen állíthatjuk elő: A (XII) képletű l-fenilrnetil-4-piperidinont (Chem. Abstr. 69, 66 730u, 73, 87 739b, 75, 151 206w) vizes szerves karbonsav, például vizes ecetsav-oldat vagy mólekvivalensnyi mennyiségű szervetlen savat, például sósavat tartalmazó vizes rövidszénláncú alkanol jelenlétében (IX) általános képletű arilaminokkal és alkálifém-cianidokkal, például káliumcianiddal reagáltatjuk. A reakció során a piperidin-gyűrű 4-es helyzetébe nitril- és amin-csoport lép be, és (XIII) általános képletű vegyületek képződnek. A (XIII) általános képletű nitrileket savas hidrolízissel a megfelelő (XIV) általános képletű amidokká alakítjuk. A hidrolízishez előnyösen tömény, erős vizes savoldatokat, például sósav-, foszforsavvagy - célszerűen - kénsavoldatokat használunk fel. A (XIV) általános képletű amidokat ezután ismert módon a megfelelő (XV) általános képletű karbonsavakká hidrolizáljuk, például úgy, hogy a (XIV) általános képletű vegyüieteket híg erős savoldatokkal (így sósav- vagy kénsavoldattal) ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
