172964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-N-(1-L-4-piperidinil)-arilacetamidok előállítására
7 172964 8 zeljük, vagy lúgos (például nátrium- vagy káliumhidroxiddal végzett) hidrolízisnek vetjük alá. A kapott (XV) általános képletű karbonsavakat alkálifémsóikká [előnyösen a megfelelő (XVI) általános képletű nátriumsókká) alakítjuk. E reakció során a (XV) általános képletű vegyületeket - adott esetben közvetlenül a képződési reakcióelegyben — a megfelelő lúgokkal, például nátriumhidroxiddal reagáltatjuk. Az így topott sókat végül oldószeres, például hexametil-foszforsav-triamidos közegben (XVII) általános képletű halogénezett rövidszénláncú alkánoktol reagáltatjuk. Termékként olyan (II—b) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben a P védőcsoport benzil-csoportot jelent. E vegyületeket a továbbiakban (II—b—1) képlettel jelöljük. A (II—b—1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XV) általános képletű karbonsavakat ismert módon, megfelelő halogénezőszerek, például szulfinilklorid felhasználásával (XVIII) általános képletű savhalogenidekké alakítjuk, majd e vegyületeket a megfelelő rövidszénláncú altonolokkal reagáltatjuk. Eljárhatunk végül úgy is, hogy a (XV) általános képletű vegyületeket sav jelenlétében reagáltatjuk rövidszénláncú altonolokkal. A felsorolt eljárásváltozatokat összefoglalóan a (G) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. Azokat a (II-b) általános képletű vegyületeket, amelyekben P rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy benziloxikarbonil-csoportot jelent [azaz a (II-b-2) általános képletű vegyületeket] úgy állithatjuk elő, hogv a megfelelő (II— b—1) általános képletű vegyületek benzil-védőcsoportját lehasítjuk, majd a topott (XIX) általános képletű vegyületekbe ismert módon beépítjük a kívánt rövidszénláncú alkoxitorbonil- vagy benziloxikarbonil-csoportot. E csoportok beépítésére például a megfelelő karbonilhalogenideket használhatjuk fel. Eljárhatunk úgy is, hogy a (II—b—1) általános képletű vegyületeket közvetlenül a megfelelő rövidszénláncú alkil- vagy benzil-karbonilhalogeniddel reagáltatjuk, amelynek során a (II—b—1) általános képletű vegyületek benzil-csoportjának helyére a megfelelő rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy benziloxitorbonil-csoport lép be. Ezeket a reakciókat összefoglalóan a (H) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben Ar jelentése a fenti. Az X helyén rövidszénláncú alkoxitorbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket [azaz a (VII—b) általános képletű vegyületeket] általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületekbe a korábban ismertetett módszerekkel beépítjük a kívánt L1 csoportot. Az X helyén rövidszénláncú alkoximetil-csoportot tartalmazó (II) és (VII) általános képletű vegyületeket [azaz a (II—c) és (VII-c) általános képletű vegyületeket) a következőképpen állíthatjuk elő: A megfelelő (II—b) általános képletű rövidszénláncú alkilészter-származékokat megfelelő redukálószerrel, például szerves oldószer, így benzol jelenlétében nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumináttal (Red-Al) vagy lítium-bórhidriddel redukáljuk, majd a kapott (XX) általános képletű vegyületeket megfelelő alkilezőszerek felhasználásával O-alkilezzük. Ez utóbbi lépésben a (XX) általános képletű vegyületeket például rövidszénláncú alkilhalogenidekkel vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfátokkal reagáltathatjuk. A reakciót szerves oldószer, például benzol, toluol, dimetilbenzol vagy tetrahidrofurán és kvaterner ammóniumsó, például N,N,N-trietil-benzil-ammóniumklorid jelenlétében hajtjuk végre. Az így kapott (II—c) általános képletű vegyületek védőcsoportját ezután lehasítjuk, majd a topott (XXI) általános képletű vegyületekbe a korábban ismertetett módszerekkel beépítjük a kívánt L1 szubsztituenst. A (VII-c) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (VlI-b) általános képletű alkilésztereket a (XX) általános képletű vegyületek (Il-b) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon redukáljuk, majd a kapott (XXII) általános képletű 4-piperidin-metanol-származékotot a (II—c) általános képletű vegyületek (XX) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon a megfelelő rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó alkilezőszerekkel O-alkilezzük. A felsorolt műveleteket a (J), (K) és (L) reakcióvázlaton szemléltetjük. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. Miként már közöltük, az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik kiváló anti-arrhythmiás hatással rendelkeznek, és ennek megfelelően a szabálytalan szívritmus normalizálására használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek anti-arrhythmiás hatását kutyákon vizsgáltuk. A kutyáknak neuroleptikus fájdalomcsökkentés céljából 10 kg testsúlyra vonatkoztatva 1 ml 0,4 mg/ml koncentrációjú fentanil-oldatot és 20 mg/ml koncentrációjú droperidol-oldatot adtunk be, és az állatok bal koszorúerének elülső leszálló ágát elkötöttük. Az érelkötés után 16 órával az állatokon multifokális ventrikuláris arrhythmia észlelhető. A vizsgálandó hatóanyagokat 30 perces kontroll-időszak elteltével intravénás injekció formájában adtuk be, majd figyelemmel kísértük az állatok szívritmusának változását. Az észlelt eredményeket az 1. táblázatban közöljük. A táblázatban feltüntetett jelölések jelentése a következő: 0. hatástalan, +: a korai szívverések száma csökken, és a normális szívverések száma a kontroli-értékhez viszonyítva legalább 30%-kal nő, ++: a korai szívverések száma csökken, és a normális szívverések száma a kontroli-értékhez viszonyítva legalább 50%-kal nő, +++: a szívritmus normalizálódik, vagy a korai szívverések száma csökken és a normális szívverések száma a kontroli-értékhez viszonyítva legalább 75%-kal nő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
