172964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-N-(1-L-4-piperidinil)-arilacetamidok előállítására
3 172964 4 pentil-, hexil-, heptil- vagy decil-csoportot jelenthet. A „rövidszénláncú alkil-csoport” megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomos alkil-csoportokat, például metil-, etil-, 2-metil-etil-, propil-. 1-metil-propil- vagy butil-csoportot. míg a ,.rövidszénláncú alkenil-csoport” megjelölésen 3-5 szénatomos alkenil-csoportokat, például 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil- vagy 2-pentenil-csoportot értünk. A „cikloalkil” megjelölés 3 -6 szénatomos gyűrűs szénhidrogén-csoportokra vonatkozik, amelyek közül példaként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoportot említjük meg. A „halogénatom” megjelölésen 127-nél kisebb atomsülyü halogénatomokat, azaz fluoratomot, klóratomot. brómatomot és jódatomot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-a) általános képletű vegyületeket - ahol Ar, Ar1 és X jelentése a fenti - a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyület - ahol X. Ar és Ar1 jelentése a fenti és P benzil-, rövidszénláncű alkoxikarbonil- vagy benziloxikarbonil-védőcsoportot jelent - P védőcsoportját lehasítjuk. A reakcióban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek újak. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű piperidin-származékot — ahol Ar, X és P jelentése a fenti - egy (III) általános képletű aril-acetilhalogeniddel — ahol Ar1 jelentése a fenti és „haló” halogénatomot jelent -, célszerűen a megfelelő aril-acetilkloriddal reagáltatunk. A (II) általános képletű piperidin-származékok előállítását a 165 085 számú belga és 74 511 számú luxemburgi szabadalmi leírás, mig a (III) általános képletű savhalogenidek előállítását a Beilstein’s Handbuch der organischen Chemie című szakkönyv ismerteti. Az (I-a) általános képletű vegyületek előállítását az (A) reakció vázlaton mutatjuk be. A teljesség érdekében ezen a reakcióvázlaton a (IV) általános képletű kiindulási anyagokhoz vezető reakcióutat is feltüntetjük. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját az N-acilezés szokásos körülményei között hajthatjuk végre, így például a reagenseket megfelelő, közömbös szerves oldószer és előnyösen bázis jelenlétében keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt, továbbá halogénezett szénhidrogéneket, így triklórmetánt alkalmazhatunk. A felhasználható bázisok közül példaként az alkálifém-karbonátokat és -hidrogénkarbonátokat, az alkálifém-amidokat (így a nátriumamidot), továbbá a szerves bázisokat (így a piridint és az N,N-dietil-etánamint) említjük meg. E reakció során alakulnak ki a kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a 13—16., 22. és 58. példában részletesen ismertetjük. A P védőcsoportot önmagában ismert módon hasíthatjuk le a (IV) általános képletű vegyületekből. A benzil- vagy benziloxikarbonil-védőcsoportot katalizátor, például csontszénre felvitt palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel, míg a rövidszénláncú alkilkarboniloxi-védőcsoportokat savas vagy lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el. A savas hidrolízist erős ásványi savak, például sósav, hidrogénbromid vagy kénsav, míg a lúgos hidrolízist rendszerint alkoholos lúgoldatok, például 2-propanolos káliumhidroxid-oldat felhasználásával hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-b) általános képletű vegyületeket- ahol L1 jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik L jelentésével, míg X, Ar és Ar1 jelentése a fenti - ügy állíthatjuk elő, hogy az (I—a) általános képletű vegyületekbe önmagukban ismert N-alkilezési módszerekkel beépítjük a kívánt L1 csoportot. Eljárhatunk például úgy, hogy az (I-a) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű reakcióképes észterekkel reagáltatjuk - ahol L1 jelentése a fenti és Y reakcióképes észter-csoportot, például halogénatomot vagy szulfonil-csoportot, így metánszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoportot jelent. A reakciót szokásos módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a reagensek elegyét közömbös szerves oldószer, így valamely rövidszénláncú alkanol (például metanol, etanol, propanol vagy butanol), aromás szénhidrogén (így benzol, toluol, dimetilbenzol), keton (például 4-metil-2-pentanon), éter (például 1,4-dioxán vagy dietiléter), N,N-dimetilformamid vagy nitrobenzol jelenlétében keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció során felszabaduló sav megkötése céljából a reakcióelegyhez bázisokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot, továbbá szerves bázisokat, például N,N-dietil-etánamint is adhatunk. A reakciósebesség fokozása céljából az elegyhez kevés alkálifém-jodidot, például káliumjodidot is adhatunk. Erre az intézkedésre elsősorban akkor van szükség, ha (V) általános képletű reakcióképes észterekként klorid- vagy bromid-vegyületeket alkalmazunk. Az L1 helyén 1—10 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos alkenil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítását a Beilstein’s Handbuch der organischen Chemie című szakkönyv ismerteti. Az L1 helyén cikloalkil- vagy cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállításáról a következő közlemények számolnak be: J. Pharm. Soc. Japan 84, 237 (1964), J. Org. Chem. 33, 2261 (1968), 40, 134 (1975) és 29, 421 (1964), J. Am. Chem. Soc. 76, 2987 (1954), 73, 5030 (1951), 73, 5034 (1951), 91, 2149 (1969) és 69, 866 (1947), Tetrahedron 25, 301 (1969), Tetrahedron Letters 32, 2705 (1969), Bull. Soc. Chim. France 1965, 1920 és Chem. Ind. 1959, 1287. Azokat az (I—b) általános képletű vegyületeket, amelyekben X, Ar és Ar1 jelentése a fenti, L1 pedig a piperidin-gyűrű nitrogénatomjához legalább egy hidrogénatomot hordozó szénatomon keresztül kapcsolódó alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (I—a) általános képletű vegyület — ahol X, Ar és Ar1 jelentése a fenti — és egy, az L*OH általános képletű alkoholnak — ahol L1 5 10 15 :o :5 10 35 40 45 5f. 55 60 65 2
