172961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-szteroidok előállítására
9 172961 10 Teszt Teszt-vegyület 1 2 3 4 5 17aa-acetoxi-9a-fluor-110-hidroxi-3-oxo-D-homo-androszta-1,4-dién-l laß-karbonsav-metilészter 63/77 17aa-acetoxi-l 10-hidroxi-3-oxo-D-homo-androszta-1,4-dién-17a0-karbonsav-metilészter 70/77 17aa-acetoxi-l 10-hidroxi-3-oxo-D-homo-androszt-4-én--17a0-karbonsav-metilészter 72/70 1 9 0,9 1,3 0,5 3 0,65 3,5 1 = vazokonstrikció, 4 óra/8 óra 2 = egérfül, EDS0 mg/kg 3 = vattacsomó, ED40 mg/kg 4 = timolízis, EDS0 mg/kg 5 = adjuváns-ödéma, ED50 mg/kg A találmányunk szerinti eljárással előállítható új D-homo szteroidok a hasonló szerkezetű, gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkező ismert szteroidok hatását felülmúlják. Azt találtuk, hogy a fenti táblázat első két vegyülete az egérfül-tesztben a kereskedelmi forgalomban levő Flucortinbutylnál tízszer, illetve hússzor hatásosabb. Az (I) általános képletú vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot közvetlenül vagy késleltetve leadó, enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabicumot, polialkilénglikolokat, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) is tartalmazhatnak. Helyi alkalmazásra szolgáló készítmények általában kb. 0,01-1% (I) általános képletú hatóanyagot tartalmazhatnak. A szisztémás készítmények esetén 1 adagolásra 0,1—10 mg hatóanyagot számíthatunk. A gyógyászati készítmények előállítását önmagában ismert módon a hatóanyag és gyógyászati felhasználásra alkalmas, nem-toxikus, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagok összekeverésével és adott esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas formává történő átalakítással végezhetjük el. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 950 mg D-homo-hidrokortizont 47 ml metanol- 30 ban 1,42 g peijódsavnak 9,5 ml vízzel képezett oldatával elegyítünk és argonatmoszférában 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban csapadék kiválásig bepároljuk, majd kb, 200 ml víz hozzáadásával a csapadékot tel- 35 jesen kicsapjuk, szűrjük és szárítjuk. A kapott 820 mg 11/3,17aa-dihidroxi-3-oxo-D-homo-androszt-4-én-l 7a0-karbonsav 274—275 C°-on olvad (alkohol-éter-elegyből). LJV€242= 15,300, 40 [a]o= +92° (c = 0,103% dioxánban). A fent ismertetett eljárással analóg módon 9a-fluor-l lß,l 7aa,21 -trihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dionból kündulva 45 9a-fluor-110,17aa-dihidroxi-3-oxo-D-homo-androszta-1,4-dién-l 7a0-karbonsavat, op.: 273-274 C°, UV: e239= 14,900, [a]D=+32° (c = 0,l%, dioxánban), 50 110,17aa,21 -trihidroxi-D-homo-pregna-1,4- -dién-3,20-dionból kiindulva 110,17aa-dihidroxi-3-oxo-D-homo-androszta-1,4-dién-l 7a0-karbonsavat, op.: 237-238 C°, 55 UV: €243= 14,600, 6a-fluor-l 10,17ao,21 -trihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból kiindulva 6a-fluor-l 10,17aa-dihidroxi-3-oxo-D-homo-androszta-1,4-dién-l 7a0-kar bonsavat, 60 UV: e24s= 14,900, 110,17a,21 -trihidroxi-óa-metil-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból kiindulva 110,17a-dihidroxi-6a-metil-3-oxo-D-homo•androszta-1,4-dién-l 7a04carbonsavat, 65 op.: 279-282 C°, 5
