172959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'- és/vagy 3'-O nitroadenozin- 5'-karbonsav-származékok előállítására
5 172959 6 A találmányunk szerinti eljárás előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot közvetlenül vagy késleltetve leadó, enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas megfelelő szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl tabletta drazsé, kúp, kapszula) vagy félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve további segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózianyomás változását előidéző sókat, pufferanyagokat vagy ízjavító adalékanyagokat) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítására a szakember számára jólismert módszerekkel történik. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek (3 855 205 és 3 864 483 sz. USA szabadalmi leírások) vagy ismert vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1 példa 90 ml füstölgő salétromsavhoz (d = 1,5) -15 C°-on 6,7 g karbamidot adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -10 C° fölé ne emelkedjék. A kapott oldathoz —10C°-on részletekben 10,8 g adenozin-5’-karbonsavetilésztert adunk. A reakdó-oldatot 3 órán át jégfürdőn keverjük, majd 225 g káliumhidrogénkarbonát és 1000 g jegesvíz elegyébe öntjük és a kiváló nyersterméket (4,4 g) leszűrjük. A szűrletet 95:5 arányú kloroformmetanol eleggyel extrahálva további 4,4 g nyers reakcióterméket kapunk, melyet kovasavgélen kromatografálunk és 45 :45 :10 arányú kloroformetilacetát-metanol eleggyel eluálunk. A további nitroadenozinokat kapjuk: 2,65 g 2’,3’-di-0-nitroadenozin-5’-karbonsavetilészter, op.: 135 C° (bomlás, etilacetát-kloroform elegyből), 0,41 g 2 ’-nitroadenozin-5 ’-karbonsavétilészter, op.: 170-171 C° (bomlás, etilacetát-dietiléter elegyből), 1.3 g 3’-O-nitroadenozin-5’-karbonsavetilészter, op.: 166,5-167 C° (bomlás, etanolból). 2 2. példa 100 ml füstölgő salétromsavhoz (d = l,50) —20 C*-on óvatosan 6,7 g karbamidot adunk. Az oldatban 10,8 g adenozin-5 ’-etilamidot oldunk, miközben a hőmérsékletet -20 C°-on tartjuk. A reakdóelegyet -20C°-on tovább keverjük, majd lassan —5 C°-ra melegítjük és összesen 5 óra múlva keverés közben fölös mennyiségű káliumhidrogénkarbonát-oldathoz adjuk (230 g káliumhidrogénkarbonát 800 ml vízben). A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd a szűrletet 5% tetrahidrofuránt tartalmazó 400 ml etilacetáttal ötször extraháljuk. A szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, összkitermelés (nyers): 11,5 g. A nyersterméket a három nitrát-észterré való szétválasztás céljából etanolból átkristályosítjuk, ekkor tiszta 3’-0-nitroadenozin-5’-etilamidot kapunk. A 2’,3’-di-0-nitroadenozin-5’-etilamidot az anyalúgokból acetonitriles kristályosítással nyerjük. Az anyalúgok teljes szétválasztása során kovasavgélen 90 :10 :1 térfogatarányú kloroform-metanol-jégecet eleggyel való eluálással még 2’-0-nitroadenozin-5’-karbonsavetilamidot kapunk. A kapott termékek az alábbiak: 3,0 g (24%) 3’-0-nitroadenozin-5’-karbonsavetilamid, op.: 210C° (bomlás, etanolból), 2,5 g (17,8%) 2’,3’-di-0-nitroadenozin-5’-karbonsavetilamid, op.: 164 0° (bomlás, acetonitrilből), 0,77 g (6,2%) 2’-0-nitroadenozin-5’-karbonsavetilamid, op.: 208 C° (bomlás etanolból). 3. példa 72 ml füstölgő salétromsavat —20 C°-on óvatosan 4,9 g karbanüddal elegyítünk. A kapott oldathoz lassan 6,9 g adenozin-5’-karbonsavamidot adunk, miközben a hőmérsékletet -15 C° alatt tartjuk. A reakdóelegyet további 5 órán át hűtés közben —5 C°-os hőmérsékleten keverjük, majd lassan fölös mennyiségű vizes káliumhidrogénkarbonát-oldathoz (175 g káliumhidrogénkarbonát 500 ml vízben) csepegtetjük, mikor is a reakciótermék egyrésze kiválik. A terméket szűrjük és vízzel mossuk. 2,9 g keveréket kapunk, mely 2’,3’-di-0-nitroadenozin-5’-kar bonsava midből és 3’-0-nitroadenozin-5’-karbonsavamidból áll. A vizes oldatot 5% etanolt tartalmazó 150 ml kloroformmal háromszor, majd 5% tetrahidrofuránt tartalmazó 150 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, telített konyhasó-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kloroformos-etanolos extraktum bepárlásával 2,0 g csaknem tiszta 2’,3’-di-0-nitroadenozin-5’-karbonsavamidot és az etilacetátos- tetrahidrofurános extraktumból 5,7 g keveréket kapunk, mely 3’-0-nitroadenozin-5’-karbonsavamidból és 2’-0-nitroadenozin-5’-karbonsavamidból áll. A kloroformos-etanolos extraktumból kapott maradékot acetonitrilből többször átkristályosítva 1,17 g (12,8%) tiszta 2’,3’-di-O-nitroadenozin-5’-karbonsavamidot kapunk. Op.: 172,5 C° (bomlás). Az eiflacetátos-tetrahidrofurános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
