172956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl szubsztituált triazolok előállítására
7 172956 8 22. példa 2 térf.% hatóanyagot tartalmazó szirupot állítunk elő a következő alkotórészekből: 3-(2,6-diklórbenzilidén-hidrazino)-1,2,4-triazol-hidroklorid 2,0 g szacharin 0,6 g cukor 30,0 g glicerin 5,0 g ízesítőszer 0,1 g 96%-os etanol 10,0 ml desztillált vízzel feltöltve 100,0 ml-re. A cukrot, a szacharint és a savaddíciós sót 60 g meleg vízben feloldjuk, majd lehűtjük, és hozzáadjuk a glicerint és az etanolban feloldott ízesítőanyagot. Ezután vízzel feltöltjük 100 ml-re. A fent megadott hatóanyag helyett más farmakológiailag elviselhető savaddíciós só is használható. 23. példa 250 g 3-(2,6-dimetoxibenzilidén-hidrazino)-l,2,4- -triazol-hidrokloridot összekeverünk 175,8 g tejcukorral, 169,7 g burgonyakeményítővel és 32 g kolloid kovasavval. A keveréket 10%-os zselatinoldattal megnedvesítjük, és átdörzsöljük egy 1,4 mm lyukbőségű szitán. Szárítás után az anyagot 160 g burgonyakeményítővel, 50 g talkummal és 5 g magnéziumsztearáttal keverjük össze, és az így kapott keverékből 10 000 tablettát préselünk, egy-egy tabletta 25 mg hatóanyagot tartalmaz. Kívánságra tetszés szerinti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták állíthatók elő. 24. példa 250 g 3-(2,6-dimetilbenzilidén-hidrazino)-l ,2,4- -tríazol-hidrokloridból, 175,9 g tejcukorból és 25 g poli vinilpirr öli don alkoholos oldatából granulátumokat készítünk. A megszárított granulátumot 25 g talkummal, 40g burkonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverjük össze, és 10 000 tablettát préselünk belőle. A tablettákat először 10%-os alkoholos sellak-oldattal, majd 45% szacharózt, 5% arabmézgát, 4% zselatint és 0,2% színezéket tartalmazó vizes oldattal vonjuk be. Az első öt bevonat utáni porozásra talkumot és porcukrot használunk. Ezután a bevonatot 66%-os cukorsziruppal vonjuk be, és 10% kamaubaviasz széntetraklorídos oldatával polírozzuk. 25. példa 1 g 3-(2-bróm-6-klórbenzilidénhidrazino)-l,2,4- -triazolt, 0,8 g nátriumkloridot és 0,1 g aszkorbinsavat annyi desztillált vízben oldunk, hogy 100 ml oldatot kapjunk. Ez az oldat ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmaz, ampullákba töltjük, és 1208-on 20 percig hevítve sterilizáljuk. Biológiai hatás Az 1. példa szerinti vegyület vérnyomáscsökkentő hatását spontán magas vémyomású, éber, nem korlátozott mozgású patkányokon tanulmányoztuk. Az artériás vérnyomás mérésére az állatokba a kísérlet előtt a nyaki verőéren át katétert építettünk be. Hat patkánynak három, egymást követő 5, 20 és lOOpmól/testsúly-kg-os orális adagban 2 órás időközökben az 1. példa szerinti vegyületet adtuk, a kontrollcsoportba sorolt hat patkánynak pedig ugyanilyen időközökben 5 ml/testsúly-kg mennyiségben csupán a hordozóanyagot (5%-os vizes metilcellulóz-oldat). A 2. táblázat az állatok vérnyomásértékeit tünteti fel beadás előtt és az egyes adagok beadása után 2 órával. 2. táblázat Kezelt Kontroll csoportbeli állatok vérnyomása, mmHg Kezelés előtt 156 ±4 158 ±4 2 órával 5/imól/kg beadása után 140 + 5 144+4 2 órával 25pmól/kg beadása után* 123 ±4 144 ±4 2 órával 125pmól/kg beadása után* 109 ±4 149 ±5 24 órával beadás után *kumulálódó adag. 150 ± 6 166 ±8 Az eredények alapján nyilvánvaló, hogy az 1. példa szerinti vegyület az adagtól függő mértékben csökkenti a vérnyomást, és a vérnyomáscsökkentő hatás 2 óránál tovább tart. Az 1. példa szerinti vegyület vizsgált dózisai láthatóan nem okoztak mellékhatásokat az éberség, mozgékonyság stb. tekintetében. A találmány szerinti egyéb vegyületekkel kapott eredményeket a 3. táblázat tünteti fel. A vegyületeket a fenti módon vizsgáltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
