172952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiokarbamid vázat gyűrűben tartalmazó heterociklusos vegyületek előállítására
172952 4 3- trifluormetil-benzil-, 4- trifluormetil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2- fluor-benzil-, 3-fluor-benzil-, 4-fluor-benzil-, 2-kiôr-benzil-, 3- klôr-benzil-, 4-klôr-benzil-, 3,4-diklôr-benzil-, 4-dimetilamino-benzil-, 4- nitro-benzil-, 1 -fenil-etil-, 1 -(4-oktil-fenil)-etil-, 1 -(4-metoxi-fenil)-etil-, 1 -(2-Îluor-fenil)-etil-, l-(3-fluor-fenil)-etil-, 1 -(4-fluor-fenil)-etil-, l-fenil-2,2,2-trifluor-etil-, 1 -fenil-2-hidroxi-etil-, 1-fenil-propil- .l-fenil-2 metil-prop.7-, 1-fenil-butil-, 1-feniloktil-, 1 -fenil-1 -dklopropil-metil-, 1 -fenil-1 -ciklohexil-metil-és hasonló csoportok lehetnek, míg az |! A csoport jelentése például tiazolin-2, perhidro-1,3-tiazin, perhidro-1,3-tiazepin, 4-etil-tiazolin-2, 5- metil-tiazolin-2, 4,4-dimetil-tiazolin-2, 4,5-dimetil-tiazolin-2, 4,4-di-(hidroxinietil)-tiazolin-2, 6- metil-6-butil-perhidro-1,3-tiazin, 3-metil-tiazolidin, 3-etil-tiazoUdin, 3-butil-tiazolidin, 3-(2-hidroxi-etil)-tiazolidin, 3-ciklohexil-tiazolidin, 3-metil-perhidro-l ,3-tiazin csoport lehet. A fenti meghatározás szerinti I általános képletü vegyületek Rj=H esetén az la és Ib tautomer szerkezetek közül bármelyikben megjelenhetnek. A fenti meghatározás szerinti I általános képletű vegyületek felölelik a lehetséges sztereoizomereket és azok keverékét is. Az I általános képletű vegyületekhez hasonló típusú származék csak néhány ismert az irodalomban. Ilyenek például a 2-benzil-amino-tiazolin-2, 2-(3,4-diklór-benzil)-amino-tiazolin-21 2-benzil-amino-5-metil-tiazolin-2, 2-benzil-imino-perhidro-1,3-tiazin [J. Am. Chem. Soc. 80, 3339 (1958)], 2-(4-nitro-benzil)-amino-tiazolin-2, 2-(4-amino-benzü)-amino-tiazolin-2, 2-(4-metoxi-benzil)-amino-tiazoíin-2 [Chem. Zvesti 7, 676 (1953)], 2-(4-fluor-benzil)-amino-tiazolin-2, [Helv. Chim. Acta 49 2408 (1966)], 2-(4-fluor-benzil)-imino-perhidro-l,3- ■tiazin [Helv. Chim. Acta 52 255 (1969)], 2-benzil-imino-perhidro-1,3-tiazepin [Org. Prep. Proced. Int. (1971), 3 (1), 27, C.A. 74, 125.655e]. A szakirodalom csupán a 2-benzilamino-tiazo- Hn-2 élettani hatásáról tesz említést, melynek vaszkuláris aktivitását [Bull. Soc. Chim. France 5, 960 (I960)] és gyenge helyi érzéstelenítő hatását [Trav. Pharm. Montpellier 20, 245 (I960)] figyelték meg. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek között számos igen értékes diuretikus és szaluretikus, szedato-hipnotikus, görcsgátló, antidepresszáns vagy analgetikus hatású található, alacsony toxicitás mellett. Az I általános képletű vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók nem toxikus savakkal képzett sóik formájában, így klórhidrátok, szulfátok, maleátck, fumarátok, laktátok, etánszulfonátok és hasonlók alakjában. Néhány I általános képletű vegyület diuretikus és szaluretikus hatását az I. táblázatban mutatjuk be. A táblázatból megállapítható, hogy a vegyületek diuretikus és szaluretikus aktivitása meghaladja a referensként használt Chlorotiazid (6-klór-7-szulfamil-1,2,4-benzotiadiazin-l ,1-dioxid) C. M. Kagawa és J. Kaim szerint módosított [lásd Arch. Int. Pharmacodyn, 137, 241, (1962)] Lipschnitz módszerrel [lásd J. Pharmacol Exp. Ther. 79, (1943)] mért hatását. Az I általános képletü vegyületek alkalmazásának további előnye, hogy per os is jól felszívódnak. A vegyületek egy másik csoportja szedato-hipnotikus hatással rendelkezik. Néhány ilyen vegyület Irwin-féle módszerrel [lásd Screening Methods in Pharmacology, Ed. Robert A. Turner, p. 30., Academic Press, New York, (1965)] mért narkózispotencírozó hatását a II. táblázat mutatja be. A vegyületeK antikonvulzív hatására vonatkozó, Swinyard és munkatársai [J. Pharm, and Exp. Ther. 106, 319 (1952)] módszerével mért elektrosokk görcsgátló adatokat a III táblázatban mutatjuk be. E vegyületek antikonvulzív hatása megközelíti a Phenytoin (5,5-Difenil-hidantoin) hatását. A táblázatban feltüntetett vegyületek neurotoxikussága jelentéktelen. Az I általános képletű vegyületek egy további csoportjának antidepresszáns hatását a IV. táblázatban mutatjuk be, melyben a vegyületek által kiváltott, reszerpin hősüllyesztő hatást an tagonizáló aktivitást tüntettük fel. A felhasznált módszer: Berly M. Askew: Life Sei., 10, 725 (1963). Az I általános képletű vegyületek analgetikus hatását az V. táblázatban mutatjuk be. Felhasznált módszer: Writhing teszt [Witkin L. B., Heubner C. F., O'Keefe E., Spitaletta P., Plummer A. J.: J. Pharm, exp. Ther. 133, 400—408 (1961)] egéren. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
