172943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-tiazolinil-5(6)-szubsztituált-benzimidazolok előállítására
3 172943 4 R3 jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1 —7 szénatomos alkilidéncsoport, és R, az 5- vagy 6-helyzetben áll. Az eljárás során egy II általános képletű tautomer-benzimidazol-származékot, melyben R2 jelentése és helyzete a fent megadott, valamely (1—7 szénatomos)-alkilmagnéziumhalogeniddel, vagy (1-7 szénatomos)-alkillítiummal reagáltatunk, majd hidrolizálunk, és kívánt esetben a keletkezett I általános képletű vegyületet, melyben OH I R! jelentése R2-C-csoport, R jelentése hidrogén-I *3 atom, R2 és R3 pedig a fenti jelentésű, dehidratáljuk, és így olyan I általános képletű vegyület keletkezik, melyben Rí jelentése R2 —C—csoport, II R4 és/vagy egy keletkezett, R helyén hidrogénatomot tartalmazó terméket acilezünk, mikor is olyan I általános képletű vegyület keletkezik, melyben R jelentése 1—4 szénatomos acilcsoport. Előnyösek az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése fenilcsoport. Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek például az alábbiak: 1 -(tiazolin-2-il)-2-amino-5(6)-(a-hidroxi-a-metil-benzil)-benzimidazol, l-(tiazolin-2-il)-2-amino-5(6)-(a-metilén-benzil)-benzimidazol, l-(tiazolin-2-il)-2-amino-5(6)-(a-etilidén-benzil)-benzimidazol, 1 -(tiazolin-2-il)-2-amino-5 (6)-[a-hidroxi-a-(n-hexil)-benzil]-benzimidazol, l-(tiazolin-2-il)-2-amino-5(6)-[<*-(n-hexilidén)-benzil]-benzimidazol, 1 -(tiazolin-2-il)-2-amino-5(6)-[a-hidroxi-a-(2,4-dimetil-3-pentil)-henzil]-benzimidazol, l-(tiazolin-2-il)-2-amino-5(6)-fa-(2,4-dimetil-3-pentilidén)-benzil]--benzimidazol. A „tautomer benzimidazol” kifejezés olyan benzimidazol-reagensre vonatkozik, mely más-más nitrogénatomján lehet hidrogénatommal szubsztituált. A benzolgyűrű 5-ös helyzetében szubsztituenst tartalmazó benzimidazol-származéknak vele egyensúlyban levő tautomer formája van, melyben a szubsztituens a 6-helyzetben áll. Az izomerkeveréket úgy jelöljük, hogy a változó helyzetet 5(6) számozással látjuk el. Az 1—7 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, izoheptil-, 2,4-dimetil-3-pentil-, terc-butil- és neopentilcsoport. Az 1-4 szénatomos acilcsoport jelentése egyenes és elágazóláncú 1—4 szénatomos acilgyök, azaz formil-, acetil-, propionil-, butiril- és 2-metil-propionilcsoport. Az 1—7 szénatomos alkilidén-csoport kifejezés például metilén-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, butilidén-, izobutilidén-, 3-metil-2-butilidén-, 2,4-dimetil-3-pentilidén- és n-hexilidéncsoport lehet. Az eljárás során alkalmazható dehidratálószerekc erős savak, például a p-toluol-szulfonsav, a kénsav, a trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, vagy a trifluor-metánszulfonsav. Az (1—7 szénatomos)-alkilmagnéziumhalogenid egy megfelelő Grignard reagens, melynek alkalmazását hidrolízis követi. Az (1—7 szénatomos)-alkillítium ugyancsak a Grignard reagenssel kapott terméket eredményezi. Az alkilezéshez előnyös oldószerek az inert szerves oldószerek, például a tetrahidrofurán, aromás oldószerek például a benzol vagy toluol, valamint az éterek, például a dietiléter. A dehidratáláshoz megfelelő oldószerek az alkánok, például a hexán, az aromás oldószerek, így a benzol vagy toluol, és a klórozott alkánok, például a metilén-klorid vagy a kloroform. A reakció során általában alkalmazott hőmérsékletet kb. 25 C°, és az oldószer forrási hőmérséklete között van. A II általános képletű kiindulási anyagokat az 5(6)-helyzetben megfelelően szubsztituált 2-amino-benzimidazol és /3-halogén-etil-izotiocianát reakciójával állíthatjuk elő. A tiazolinil-benzimidazol-termékeket szokásos módszerekkel lehet elválasztani, például szűréssel és a szürlet bepárlásával, ami kristályosodást indít. Másik módszer szerint a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot acetonban vagy metanolban oldjuk, és az esetleges oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A terméket tartalmazó oldatot kristályosodásig bepároljuk, vagy ismét szárazra pároljuk, és a maradékot például metanolból átkristályosítjuk. A terméket szűréssel vagy centrifugálással nyerjük ki. Az 5(6)-izomerek frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával választhatók szét. Általában az elegy oldatából először a 6-izomer válik ki. Azon tiazolinil-benzimidazol-vegyületek, melyekben az R 1—4 szénatomos acilcsoport, az 1-tiazolinil-2-amino-5(6)-szubsztituált-benzimidazolok és ecetsavanhidrid, propionsav- vagy vajsav-anhidrid, vagy hangyasav, ecetsav, propionsav vagy vajsav vegyes anhidridjének reakciójával állíthatók elő, ha R formilcsoport, a termékek hangyasav és ecetsav vegyes anhidridjével végzett reakcióval nyerhetők. Az alábbi példák az I általános képletű vegyületek előállítását ismertetik. Az m/e kifejezés a termékre jellemző állandó, az ionok tömeg/töltés aránya, melyek a termék tömegspektrumában jelennek meg. 1. példa 4 g (12,4 mmól) l-(tiazolin-2-il)-2-amino-6-benzoil-benzimidazolt adunk 1000 ml tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában —10C° hőmérsékleten. Az oldathoz 50 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldatot csepegtetünk nitrogénatmoszférában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
