172941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-szulfonil-benzimidazolok előállítására
5 172941 6 kében nem kívánatos valamelyik reagenst feleslegben alkalmazni. A reakció bármely nem reakció - képes oldószerben lefolytatható, mint amilyen az aceton, tetrahidrofurán, tercier aminok, mint az N,N-dimetil-formamid, és a klórozott szénhidrogének, mint a diklór-metán, diklór-etán és a kloroform. A reakcióelegy savkötő szerként bázist is tartalmazhat. Erre a célra szolgáló bázis például a piridin, trietil-amin, N-metil-morfolin, nátrium-hidrogén-karbonát és a nátrium-hidrid. A reakcióra előnyös oldószeres közeg a trietil-amint tartalmazó aceton, vagy a bázisként nátrium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán dimetil-formamiddal. A reakciót legmegfelelőbb a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószerrendszerben visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten lefolytatni. A reakciót előnyös visszafolyatási hőmérsékleten lefolytatni, így ezen a hőmérsékleten a reakció lényegében 1—48 órán belül megy végbe. A reakció terméke az 1-szulfonil-benzimidazol-vegyület, melyet a következőkben szulfonil-benzimidazol-vegyületnek nevezünk. A termék elkülöníthető a reakcióelegy szűrésével és a szűrlet kristályosodásig való betöményítésével. Más változat szerint a reakcióelegy szárazra is bepárolható és a maradék, az oldhatatlan szennyezések elválasztására és eltávolítására, megfelelő oldószerrel, mint acetonnal vagy metanollal, kezelhető. A szulfonil-benzimidazol-vegyületet tartalmazó oldatot a termék kristályosodásáig betöményítjük, vagy egy másik maradékig bepároljuk, melyet például metanolban oldunk. Metanolból a szulfonil-benzinúdazol-vegyület kristályosítással kinyerhető. A tautomer benzimidazol-vegyület és szulfonil-klorid reakciója az 5- és 6-helyettesített szulfonil-benzimidazol izomerek 1 :1 arányú keverékét adja. Az izomerek frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával elválaszthatók. A keverék oldatából általában előbb a 6-izomer kristályosodik ki. így például, amennyiben etil-2-amino-5-benzimidazol-karboxilátot dimetil-szulfamoil-kloriddal reagáltatunk trietil-amint tartalmazó acetonban, akkor a reakcióelegyből előbb az etil-l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-6-benzimidazol-karboxilát kristályosodik ki. Az acetonos anyalúg főleg az etil-l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-5-benzimidazol-karboxilátot és a 6-izomer maradék mennyiségét tartalmazza. Az izomerek NMR spektrumukkal a fenil-proton régióban (7,0-8,3 ppm) azonosíthatók. A találmány szerinti vegyületek némelyike a megfelelő szulfonil-benzimidazol-prekurzoron végzett kémiai műveletekkel, mint acetilezéssel, hidrolízissel vagy redukcióval, állíthatók elő. Amennyiben a reakciókat olyan prekurzorokon folytatjuk le, melyek a szulfonil-benzúnidazol izomer keverékei, akkor az izomer termékek frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával szétválaszthatók. A 2-acetamido-szulfonil-benzimidazolok előnyösen a megfelelő 2-amino-szulfonil-benzinúdazolok ecetsavanhidriddel végzett acetilezésévd állíthatók elő. Például az etÜ-l-dimetfl-arnmo-szutfonü-2-amino-5(6)-benzimidazol-karboxilát izomer keverékét ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten keverjük, így az etíl-1 -dimetil-amino-szulfonil-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-karboxilátot mint keveréket kapjuk. Az izomer 2-acetamido-szulfonil-benzimidazolok acetonból, vagy előnyösen metanolból, vagy etanolból végzett frakcionált átkristályosítással választhatók szét. Az izomer szulfonil-benzimidazol-észter-vegyületek keverékei a sokkal labilisabb észtercsoportok szelektív hidrolízisével is elválaszthatók. így például az 1 -dietil-amino-szulfonil-2-amino-5(6)-benzimidazol-karbonsav-etilészter izomerek keverékei vizes kálium-hidroxid-oldattal hidrolizálhatók. Az oldhatatlan, nem reagált 6-izomert szűréssel elválasztjuk. A bázikus vizes szűrlet főleg a kálium-1-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-5 -benzimidazol-karboxilátot csekély mennyiségű 6-izomer-sóval tartalmazza. A szűrletet hígított savval semlegesítjük, melyre az l-dietil-amino-szulfonil-2-amino-5-benzimidazol-karbonsav kicsapódik. A szulfonil-benzimidazol-karbonsav-vegyületek tionil-kloriddal, Ci-C8 karbonil-oldószer jelenlétében lefolytatott reakcióval, vagy más ismert észterezési módszerrel észterekké alakíthatók. A 2-helyzetben aminocsoportot tartalmazó észter-hidrolizátumokat 5,0-7,0,pH tartományban kicsapjuk. Más észterek, mint az 5(6)-szulfonil-benzimidazol-karbonsavak etil-észterei, a megfelelő 5(6)-szulfonil-benzimidazol-karbonsavak valamely mólekvivalens mennyiségű Cj-C8 alkil-karbonillal, C3-C7 cikloalkil-alkohollal, C3—C7 cikloalkil-metanollal, 1-(C3-C7 cikloalkil)-etanollal, allil-alkohollal, propargü-alkohdlal, benzil-alkohollal, a-metil-benzil-alkohollal vagy fenollal, és l.l’-karbonil-diiniidazollal, karbonil-anion nyomok jelenlétében lefolytatott reakcióval állíthatók elő. Az előnyös észterek előállíthatok a megfelelő szulfonil-benzimidazol-karbonsav propanollal, izopropanollal, neopentil-alkohollal, ciklobutanollal, ciklohexanollal, vagy l-(ciklopropil)-etanollal) a-metil-ciklopropán-metanollal), 1,1 ’-karbonil-diimidazol jelenlétében, az előzőekben leírt módon lefolytatott reakcióval. A kívánt szulfonil-benzimidazol-karbonsavak előállíthatok a megfelelő prekurzor etil-észterekből bázikus hidrolízissel. Hasonló módon, az N-helyettesített szulfonil-benzimidazol-karboxamid-vegyületek előállíthatok ezekből a szulfonil-benzimidazol-karbonsavakból valamely mólekvivalens C1-C4 alkil-aminnal vagy Ci —C4 alkoxi-aminnal és l,r-karbonil-diimidazollal, dimetil-formamidban végzett reakciójával. Amennyiben a megfelelő 2-acetamido-szulfonil -benzimidazol-karbonsavat alkalmazzuk mint reagenst, akkor a 2-amino-észter vagy amid terméket előállíthatjuk a 2-acetil-csoport bázikus hidrolízisével, észterezés vagy amidálás után. Például, ha 1 -dimetil-amino-szulfonil-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-karbonsavat reagáltatunk 1 ekvivalens izopropil-aminnal vagy aatoxi-aminnal és l,l’-karbonil-diimidazollal dimetil-formamidban, akkor a termék l-dimetü-amino-szulfonil-2-acetamido-5(6)-N-izopropil-benzimidazol-karboxamid, illetve 1-dimetil-amino-szulfonil-2-acetamido-5(6)-N-metoxi-benzimida-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
