172933. lajstromszámú szabadalom • Eljártás 3,4-dihidro-1 -benzoxepin- 5-on-oxim éterek előállítására
11 1729Sá 12 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxikológiai és farmákológiai vizsgálata során a vegyületek hatásosságát ismert termékekével vetettük össze. A hatásossá« vizsgálatokat az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóival haj- 5 tottuk végre. A termékek akut toxicitását átlagosan 20 g súlyú Swiss C.D. törzsbeli hím egereken vizsgáltuk orális vagy intravénás adagolás után. A vegyületek intesztinális simaizomzatra gyako- 10 rolt relaxáns hatását in vitro körülmények között izolált szerven, in vivo kísérletekben érzéstelenített kutyákon vizsgáltuk az alábbiak szerint: Vizsgálat izolált szerven: patkány duodénumot vagy tengerimalac ileumot 50 ml oxigénnel ellátott 15 és 37 C®-on termosztált Tyrode-oldatban tartottunk. A vegyületek hatásosságát a szervek spontán motilitására és a szervek fürdőbe adagolt báriumkloriddal vagy acetilkolinnal kiváltott görcsös mozgására gyakorolt hatásával vizsgáltuk. A mozgásokat 20 „DMP 4A Roucaire” típusú fiziográffal regisztráltuk. Vizsgálat in vivo körülmények között: A Chloraloseval anesztetizált állat duodénumának terminális részébe gumiballont vezettünk be, a mozgásokat 25 „Statham PM 97” típusú érzékelővel elektromos jelekké alakítottuk és „Beckmann polygraph” típusú íróberendezéssel rögzítettük. Az akut toxicitási vizsgálatok eredményét és az in vivo relaxáns hatást az I. táblázatban tüntettük fel. Az in vivo kísérletek eredményéből megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, különösen pedig az 1., 2., 7., 8. és 12. 2 mg/kg intravénás dózisban adagolva az 50 mg/kg dózisban adott atropinnal legalább azonos mértékben csökkentik az intesztinális perisztaltikát, az atropinnal ellentétben azonban semmiféle antikolinerg vagy vagolitikus hatással nem rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket adott esetben önmagában ismert eljárásokkal gyógyszerkészítményekké, előnyösen tablettákká vagy injekciókká alakíthatjuk. A tabletták mintegy 75 mg hatóanyagot és ismert adalékanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, karboximetil-keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot tartalmazhatnak. Az injektálható készítmények mintegy 25 mg hatóanyagot és az izotóniás ozmózisnyomás beállításához elegendő mennyiségű glikokollt tartalmazhatnak. I. táblázat Vegyület Akut toxicitás egéren, Relaxáns hatás izolált szerven minimális hatásos koncentráció, LDS0 mg/kg cg/mí példa kontrakcióacetilkolin száma p.o. iv. gátlás görcs-gátlás patkányduodénumon tengerimalac ileumon 1 (klórhidrát) 150 32 0,06 5,5 2 (klórhidrát) 420 37 0,1 1 6 (klórhidrát) >1000 120 0,15 5,5 7 (klórhidrát) 450 35 1,5 1,3 8 (klórhidrát) 500 60 0,12 3,5 9 (klórhidrát) 500 35 0,12 1,5 10 (klórhidrát) 450 45 0,5 0,5 11 (klórhidrát) >1000 — 0,3 2,0 12 (klórhidrát) 250 40 0,1 1 Atropin-600 90 hatástalan 0,06 6
