172933. lajstromszámú szabadalom • Eljártás 3,4-dihidro-1 -benzoxepin- 5-on-oxim éterek előállítására
5 172933 6 étert metilénkloridos extrakcióval elkülönítjük, a szerves extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos párlási maradékot éterben oldjuk és az aminklórhidrátot éteres sósavoldat hozzáadásával kicsapjuk. A sósavas sót 75 :25 arányú etilacetát- 5 -izopropanol elegyben kristályosítjuk át. Az így előállított termék olvadáspontja 180 C°, a c) lépés hozama 40%. 2. példa 7-klór-3,4-dihidro-l -benzoxepin-5-on-oxim-dietilaminoetiléter cisz-izomér, a benzolgyűrűhöz viszonyítva 15 5 g 7-klór-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5-on-oxim 25 ml vízmentes dimetilformamidban készített oldatához lassan, keverés és enyhe hűtés közben hozzáadunk 1,2 g 50%-os nátríumhidridet.x 20 A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 perc alatt 3,1 g 2-klóretil-dietilamint adunk hozzá. Az adagolás befejezte után 1 órával 200 ml vizet adunk az oldathoz és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 5%-os 25 ecetsav-oldattal rázzuk ki, a vizes fázist káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és a maradék amint további ét eres extrakcióval elkülönítjük. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékként 30 kapott olajat vákuumban desztilláljuk. A végtermék oximéter-bázis forráspontja 137 C° 2 * 10~2 Hgmm nyomáson. A desztillált aminra vonatkoztatott hozam 60%. A termék sósavas sóját éterben állíthatjuk elő és 35 60 : 40 arányú izopropiléter(l,2-diklóretán) elegyben történő átkristályosítással tisztithatjuk. A hidroklorid olvadáspontja 115-116 C°. A sósavas sót etilacetátból is átkristályosíthatjuk. A művelet azonban hosszantartó melegítést 40 igényel, az oldatból pedig a termék egy másik kristályformában válik ki. Ennek olvadáspontja 132 C . A fent előállított oximéter-bázis a benzolgyűrűhöz viszonyítva túlnyomórészt cisz-konformációjú 45 terméket tartalmaz. A vegyületet úgy szabadíthatjuk meg a transz-módosulat nyomaitól, hogy előállítjuk az oximéter hidrobromidját, majd a sót izoptopanolból átkristályosítjuk. A só olvadáspontja 114C0. 50 3. példa 7-klór-3,4-dihidro-l -benzoxepin-5-on-oxim- 55 -dietilaminoéter (transz-izomér) 50 g 7-klór-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5-on-oxim 800 ml vízmentes kloroformban készített oldatát sósavgázzal telítjük és az oldatot 20 C°-on kb. *>0 24 órán keresztül keverjük. A kivált csapadékot XA nátriumsót úgy is előállíthatjuk, hogy a fenti vegyületet etanolos nátriumétilát-oldattal, majd dimetilformamiddal elegyítjük. 65 szűréssel elkülönítjük, a szűrletet telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk, majd vízzel semleges kémhatásig mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot ciklohexánban átkristályosítva 40 g terméket kapunk. Az oxim geometriai izoméijét kb. egyenlő arányban tartalmazó anyag olvadáspontja 95 C° körül van. A terméket szilikagél-oszlopon kromatografálva (eluálószer: etiléter) elkülöníthető a transz-izomér. Az izopropanolból átkristályosított transz-módosulat olvadáspontja kb. 150 C°. A két izomért azonos arányban tartalmazó keveréket a 2. példában ismertetett eljárással, dimetilformamid oldószerben O-alkileztük. Az alkilezés nyersterméke a kiindulási anyaggal kb. azonos arányban tartalmazza a két geometriai izomért. Az amin hemifumarátját a következőképpen állítottuk elő: 11,45 g fentiek 9zerint készített olajat feloldunk 50 ml etanolban és az oldathoz hozzáadunk 4,3 g fumársavat. Az oldatot 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és térfogatával megegyező mennyiségű etilétert adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítjük. A csapadék legalább 90%-ban cisz-konfigurációjú izomért tartalmaz. A szűrletet nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, az etanolt vákuumbepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot éterrel elegyítjük. Az oldatot szárítás után vízmentes sósavval telítjük, a kivált sósavas sót szűrjük és megszáríljuk. A sót tisztítás céljából 25 C°-on oldószerben, célszerűen éterben oldjuk és etiléter hozzáadásával kicsapjuk. Ilyen módon 1,5 g transz-módosulatú 7-klór-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5-on-oxim-dietilaminoetilétert állíthatunk elő. A termék olvadáspontja 144 C°. A 4. és 5. példában a 2. példa szerint előállított vegyület készítésére mutatunk be további eljárásokat. 4. példa 7-klór-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5 -on-oxim-dietilaminoetiléter előállítása 7-ldór-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5 -on és hidroxilamin-O-dietilaminoetiléter reakciójával 19,65 g 7-klór-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5-on 100 ml abszolút etanolban készített oldatához hozzáadunk 10,25 g hidroxilamin-O-dietilaminoetiléter■dihidrokloridot és az oldatot 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forralás első 1,5 órája után további 10,25 g hidroxilamin-dietilaminoetiléter-dihidrokloridot adunk az oldathoz. A fenti idő eltelte után az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékhoz híg vizes sósavoldatot adunk, a vizes fázist éténél mossuk és nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A végterméket éteres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist nátriumszulfáton, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. Párlási maradékként 13,9 g olajos terméket kapunk. 3
