172826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, tumorgátló hatással rendelkező 1,2-5,6-dianhidro-hexitek új acilszármazékainak előállítására
3 172826 4 Négy diepoxi-diacil-dulcit toxikológiai és daganatellenes hatását összehasonlítottuk a kiindulási 1,2-5,6-dianhidio-dulcit (DAD) által kifejtett hatással különböző kísérleti rendszerekben. A vegyületek jelzése: DAD = 1,2-5,6-dianhidro-dulcit Diac-DAD = l,2-5,6-dianhidro-3,4--diacetil-dulcit DS-DAD = l,2-5,6-dianhidro-3,4-di-/3--karbometoxi-propinoildulcit FP-DAD = l,2-5,6-dianhidro-3,4-di-/3--fenilpropionil-dulcit 5 FB-DAD = 1,2-5,6-dianhidro-3,4-di-7--fenilbutiril-dulcit Akut toxicitás 10 Az akut toxicitást normál Swiss-egereken mértük. Egyszeri adag után 21 napon át figyeltük az elhullást. Szer Mólsúly LD50 i p. mg/kg LD50 i.p. nM/kg LD50 p o mg/kg DAD 146 15 0,103 18 Diac-DAD 230 34 0,148 50 DS-DAD 374 120 0,320 100 FB-DAD 438 110 0,252 100 FP-DAD 410 180 0,44 n.vizsg. A toxicitás megközelítőleg a molekulasúly b) Walker 256 carcinosarcoma intramuscularis &111V1A.CUCSCVC1 iKuiiuzamusan csoxxen, molárisán kifejezve azonban a csökkenés mértéke ennél 30 lényegesen nagyobb. (A toxicitás csökkenését jól mutatja a DAD és FP—DAD összehasonlítása. DAD : 0,103 mM/kg FP-DAD : 0,44 mM/kg LDS0 értékben kifejezve.) Az elhullás mind intraperitonealis, mind orális mérgezés után az 5-9. napon 35 következik be. Ebből az is következik, hogy valamennyi szer a gyomor-bél traktusból is jól felszívódik. 20 millió daganatsejt oltását 24 órával követte az egyszeri kezelés. A terápiás index megállapításához azt a legkisebb adagot használtuk, amelyet 90%-ot meghaladó tumorgátlás követ a 10. napon történt kiértékelésénél. Hatás transzplantációs tumorokra a) Ehrlich ascites carcinoma 40 A tumort 5 millió daganatsejttel i.p. oltottuk egérbe. A kezelést 24 órával a tumoroltás után 45 kezdtük és naponta adtuk 6, illetve 8 napon át. Szer Dózis Tumorgátlás Élettartam mg/kg a 10. napon meghosszab-50 i.p. % bodás % Diac-DAD 6x2 87 175 FB-DAD 6x 25 8x 15 98 222 55 DS-DAD 6x25 8x15 97 40 FP-DAD 4x40 8x25 100 192 60 DAD 6x2,5 100 208 6x1,25 89 300 65 — Kontroll Szer Dózis mg/kg i.p. Tumorgátlás % Terápiás index LD50/ED90 Diac-DAD 1x5 97 1 x2,5 94 34/2,5= 13 1 x 1,25 4 FB-DAD 1 x 30 92 1x15 92 110/15 = 7,3 1x7,5 73 DS-DAD 1 x30 95 1x15 90 120/7,5 = 16 1x7,5 94 FP-DAD 1x30 98 1x15 83 180/30 = 6 1x7,5 89 DAD 1 x4,0 92 1x2,0 98 15/2,0 = 7,5 1 x 1,0 53 Valamennyi vizsgált szer igen hatásos. A DS—DAD és a Diac-DAD terápiás indexe meghaladja a DAD-ét. A toxicitás jelentős csökkenését a diacil-diepoxidoknál csak a tumorgátló hatás mérsékelt csökkenése kísérte. 2
