172826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, tumorgátló hatással rendelkező 1,2-5,6-dianhidro-hexitek új acilszármazékainak előállítására
5 172826 6 c) Hatás Harding-Passey s.c. melanomára A lassan növő, kevéssé érzékenynek ismert tumort daganatszövetdarabka s.c. átültetésével hoztuk létre. A kezelést 24 órával az átoltás után kezdtük meg. A kiértékelés a kísérlet 21. napján történt. Szer Dózis Tumorgátlás mg/kg i.p. % Diac-DAD 14x8 90 tox. 14x4 73 14 \ 2 58 FB-DAD 14x20 73 FP-DAD 14x30 87 DAD 14x2,5 43 Az általunk előállított vegyületek hatása ezen a lassan növő, daganatellenes szerek iránt kevéssé érzékeny tumoron, jelentősen felülmúlja az összehasonlítási alapként szolgáló diepoxid hatását. összefoglalva megállapítható, hogy a vizsgált diacil-diepoxi-dulcit vegyületek toxicitása csökkent az eredeti epoxidhoz képest. A szerek daganatellenes hatása több transzplantálható daganaton (Ehrlich ascites, Walker carcinosarcoma, Harding-Passey melanoma) kimutatható volt, sőt egyes esetekben kedvezőbb daganatgátlást hoztak létre, mint az eredeti diepoxid (Harding-Passey melanoma). A Walker carcinosarcomán kalkulált terápiás index a DS—DAD és a Diac—DAD esetében kedvezőbb, mint a DAD-é. A szerek a gyomor-béltraktusból jól felszívódnak. A találmány új és eddig elő nem állított vegyületek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az 1,2-5,6-dianhidro-D-mannit és az 1.2- 5,6-dianhidro-dulcit 3,4-helyzetben diacilezett származékai az irodalomban mindezideig ismeretlenek. Ugyancsak ismeretlen az irodalomban az epoxidgyűrűk melletti szekunder hidroxilcsoportok acilezése a gyűrű károsítása nélkül. A dia dl származékok azonos vagy eltérő aciloxi-csoportokat tartalmazhatnak. Az aciloxi-csoportok és az epoxid gyűrű kiépítésének sorrendjét tekintve két elvi megoldás lehetséges: a) a 3,4-diacil-származékból az epoxid gyűrűk utólagos kiépítése b) az 1,2-5,6-dianhidro-hexitek acilezése. Az új vegyületek előállítására a b) megoldást választottuk, mert a gyűrű utólagos kiképzése (adlezés után) nehézséget jelent. Kialakítása ugyanis lúgos közegben történik, mely közegben a szubsztituensek leszakadhatnak. A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti. A képletben a kiindulási anyagul szolgáló 1.2- 5,6-dianhidro-hexit 1,2-5,6-dianhidro-dulcit vagy 1.2- 5,6-dianhidro-D-mannit: Q’ és Q” jelenté» egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal helyettesített, az alkilrészben 1-15 szénatomos alkanoilcsoport, az alkilrészben 1 —4 szénatomos alkoxikarbonil-, benzoil-, az alkilrészben 1-6 szénatomos aralkanoil-, hexahidrobenzoil- vagy furoilcsoport. A példákban szereplő acilezőszerek képleteit a leírás végén táblázatban mellékeljük. A találmány tárgyát képező tumorgátló új vegyületek a következőképpen állíthatók elő: 1 mól 1,2-5,6-dianhidro-hexitet vízmentes szerves oldószerben, előnyösen benzolban, vagy homológjaiban 40 térfogat/súlyrész arányban oldunk, az oldathoz 2,0-2,01 mól szerves savmegkötő bázist, vagy szervetlen savmegkötőt adunk. Egyes esetekben a savmegkötő bázis nagy feleslegben alkalmazható (pl. trietilamin vagy piridin), mikor is a savmegkötő szer feleslege az oldószert helyettesíti. A savmegkötőt tartalmazó dianhidrohexit oldathoz híg, mintegy 0,5 mólos oldat formájában 2 mólnyi acilező ágenst adagolunk oly ütemben, hogy a reakció hőfoka minden esetben a reakcióelegy forrpontja alatt maradjon, előnyös adagolási hőfok 20-50 C°. Adagolás után a reakcióelegyet ezen a hőfokon kevertetjük 10—180 percig, egyes esetekben 10-24 órás szobahőfokon való utánkevertetés is szükséges lehet. Amennyiben Q’ és Q” helyén két különböző acilcsoportot tartalmazó vegyidet előállítása a cél, az acilezést előbb az egyik acilcsoportnak megfelelő acilezőszer 1 mól-nyi mennyiségével végezzük majd egy másik kívánt acilezőszer szintén 1 mólnyi mennyiségével folytatjuk. A reakcióelegy feldolgozása kétféle módon történhet, attól függően, hogy savhaloidot, vagy savanhidridet vagy észtert alkalmaztunk acilezőszerként. a) Savhaloiddal való acüezés esetén a reakció, illetve utánkevertetés után az elegyből kivált sókat kiszűrjük, azokat vízmentes szerves oldószerrel előnyösen benzollal átmossuk. A tiszta oldatot 50 C° alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot metilalkoholban, vagy más oldószerben (előnyösen éter, etilacetát vagy egyéb keverékében stb.) elkeverjük, majd lehűtjük. Kristályosodás után a kapott terméket kiszűrjük. Az anyalúgból bepárlással, vagy oldószeres kicsapással további kristályos terméket (II. generációt) lehet kipreparálni. Ez az eredeti terméknek (I. generáció) kb. 10-20%-a. A kapott termékeket, mind az I. mind a II. generációkat adott esetben átkristályosítással, esetleg többszöri átkristályosítással (főleg II. generációk esetében) tisztítjuk. b) Savanhidridekkel, vagy észterekkel történő acilezés esetén a reakció befejeztével a reakcióelegyet az eredeti térfogatnak mintegy a felére pároljuk és a beszűkített reakcióelegyet keverés közben 2-3-szoros térfogatú jeges vízre öntjük. A vizes részt a szerves fázistól elválasztjuk. Amennyiben a vizes fázis savanyú kémhatású volt, úgy a szerves fázist semlegesre mossuk, előnyösen 5-10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal való kirázás révén. A végső (mosás utáni) szétválasztás után a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot a továbbiakban az a) pontban megadott leírás szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
