172826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, tumorgátló hatással rendelkező 1,2-5,6-dianhidro-hexitek új acilszármazékainak előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGALATI TALÁLMÁNY

172826

Nemzetközi osztályozás:

ÍJJl

Bejelentés napja: 1974. XII. 24. (MA—2630)

C 07 H 9/04

Közzététel napja: 1978. VI. 28.

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Megjelent: 1979. V. 31.

Feltalálók:

Tulajdonos:

dr. Ötvös László vegyész 18%, dr. Eckhardt Sándor orvos 20%, Szabolcs Anna vegyész 10%, dr. Elekes Ilona gyógyszerész 8%, dr. Somfai Zsuzsa orvos 10%, dr. Sugár János orvos 10%, Institóris László vegyész 10%, dr. Virág Sándor orvos 7%, dr. Dávid Ágoston gyógyszerész 7%, Budapest

Magyar Tudományos Akadémia, Központi Kémiai Kutató Intézet, Budapest

Eljárás tumorgátló hatással rendelkező 1,2-5,6-dianhidro-hexitek új acilszármazékainak előállítására

1

Jelen találmány tárgya tumorgátló hatással rendelkező 1,2-5,6-dianhidro-hexitek új acilszármazékainak az előállítására.

A diepoxid típusú dianhidro cukoralkohol származékok, mint az L-l,2-3,4-diepoxi-bután, 5

1.2- 5,6-dianhidro-D-mannit és az 1,2-5,6-dianhidro-dulcit ismert tumorgátló hatású szerek, (Jarman, M.Ross, W.C.J.: The formation of epoxides from substituted hexitols. Carbohydrate Research 9,

139. 1969, Jarman, M.Ross, W.C.J.: Formation of 10

1.2- 5,6-dianhidro-D-mannitol from 1,6-dibromoand 1,6-dimethanesulphonoxy-l ,6-dideoxy-D-mannitol. Chem. Ind. 42, 1789. 1967, Elsőn, A.L., Jarman, M., Ross, W.C.J.: Toxicity, haematological effects and antitumor activity of epoxides derived is from disubstituted hexitols. Europ. J. Cancer 4,

617. 1968.)

Közülük az 1,2-5,6-dianhidro-dulcit rendelkezik a legkedvezőbb hatástani tulajdonságokkal.

[Németh, L., Institóris, L., Somfai, S., Gál, F., 20 Pályi, I., Sugár, J., Csuka, O., Szentirmay, Z., Kellner, B.: Pharmacology and antitumoral effect of dulcitdiepoxide. (1,2-5,6-dianhydro-galactitol, NSC-132 313). Cancer Chemotherapy Rep. I. 56,

593. 1972, Institóris, L., Németh, L., Somfai, S., 25 Gál, F., Hercsel I., Zaka, S., Kellner, B.: Investigation into the Correlation of Cytostatic Activity with the in vitro Diepoxide Formation on some Terminally Substituted Hexitols. Neoplasma 17, 1, 15-24. 1970]. 30

2

A szabad hidroxil csoportok és az epoxid gyűrűk közötti intramolekuláris reakciók révén azonban, még biológiai médium nélkül is, pufferolt vizes oldatban a diepoxi-dulcit vegyület átalakulásokat szenved. Ezek az átalakulások a cito-sztatikus hatás szempontjából kedvezőtlen vagy toxikus metabolitokat eredményeznek.

Ennek kivédésére megfelelő védőcsoportok alkalmazása szolgál, melyek biológiai körülmények között lehasadnak és a diepoxivegyület aktív metabolitként keletkezik. Ezenkívül a szélsőségesen vízoldékony hexit-diepoxid oldékonysági sajátságait a hidroxilokra helyezett védőcsoportok több esetben a citosztatikus hatás szempontjából kedvezően módosítják. Ilyen vegyületek alkalmazása egyéb farmakológiai meggondolások alapján is előnyös, melyekre utalnak az e vegyületsorozat néhány tagjával végzett előzetes állatkísérletek is. Pl. a toxicitás nagymértékű csökkenése, a tumorspektrumra kifejtett hatások változása.

Az l,2-5,6-dianhidro-3,4-diacil-dulcit vegyületek toxikológiai és daganatellenes hatásának a vizsgálata

Az általunk előállított diepoxi-diacil-dulcit származékok daganatellenes hatását transzplantált állati tumoron vizsgáltuk. Mindegyik előállított vegyület gátolta a transzplantált tumorok növekedését a dózistól függő mértékben.

172826