172820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiofénszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 172820 10 Az így elvégzett négy vizsgálat során az első kettőben a találmány szerinti vegyületet az amiodaronnal ekvivalensnek, a két utóbbiban annál hatékonyabbnak találtuk. Ebből következik, hogy a találmány szerinti vegyület értékesebb, mint az amiodaron. Az amiodaronnal való összehasonlítás kitűnően illusztrálja a találmány szerint vegyület előnyös tulajdonságait, tekintettel az amiodaronnak a találmány szerinti vegyülettel való kémiai és terápiás hasonlóságára. Mégis hasznos lehet a találmány szerinti vegyületnek az 1 382 742 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyülettel való összehasonlítása. Ez utóbbi benzolgyűrűje két metfl-szubsztituenst tartalmaz, tehát a vegyület kémiailag közel áll a találmány szerinti vegyülethez. Az említett szabadalmi leírás szerinti vegyület a 2-etil3<3,5-dimetil-3-47'-di-n-butilaminopropoxi--benzoil)-benzofurán. (Ezután L 8412 néven utalunk rá.) Megismételtük a fent leírt négy vizsgálatot úgy, hogy összehasonlító anyagként az L 8412 jelű vegyületet használtuk. A következő eredményeket kaptuk: Mindössze 15 kutyán végeztünk kísérletet, melyek közül valamennyi 10 mg/kg L 8412-t kapott intravénásán. A kapott eredmények azt mutatják, hogy az L 8412 és a találmány szerinti vegyület aktivitása a szívizom oxigénfogyasztásának csökkentésében azonos, és e tekintetben mindkét vegyület egyenértékű az amiodaronnal. 2. A második vizsgálatot 12 kutyán végeztük. Az L 8412-nek a szívizom vérellátását növelő hatását vizsgáltuk. Ez azt mutatta, hogy ebből az anyagból 10 mg/kg-os intravénás injekció rövid ideig tartó 55%-os növekedést okoz 3 perc múlva. A szívizom vérellátása 10 perc elteltével eredeti értékére csökken. E vizsgálatban a találmány szerinti vegyület jelentősen hatékonyabbnak bizonyult az L 8412-nél, minthogy a találmány szerinti vegyület 80%-os növekedést produkált 3 perc múlva a szívizom vérellátásában és ez csak 20 perc eltelte után tért vissza az eredeti értékére. 3. A harmadik vizsgálatot, amelyet azért végeztünk, hogy meghatározzuk az L 8412 hatásosságát az adrenalinnal, illetve a nor-adrenalinnal kísérletileg előidézett nyomás-idő index növekedés mérsékelésére vonatkozóan, két részre osztottuk a fentiekhez hasonlóan. Az első részt öt kutyával végeztük, melyek a kezdeti időpont előtt 30, illetve 15 perccel 3 jug/kg intravénás adrenalindózist kaptak, mely 72% nyomás-idő index növekedést oközott. A kezdeti időpontban, amikor a nyomás-idő index eredeti értékére tért vissza, — ezt önkényesen 100% értéknek vettük -, 10 irç/kg L 8412 dózist adtunk intravénásán. A kezdeti időpont utáni 10., 20., 30., illetve 60. percben az előbb említett adrenalin dózist adagoltuk. A kapott eredmény szerint a nyomás-idő index növekedés rendre 6, 14, 16 és 28% volt a négy periódusban. Ebben az esetben az L 8412 hatékonyabbnak bizonyult, mint a találmány szerinti vegyület, amely az átlagosan 75% nyomás-idő index növekedést a négy periódusban rendre 14, 35, 31 és 33%-ra mérsékelte. A második részben négy kutyán végeztünk kísérletet, melyek a kezdeti időpillanat előtti 30. és 15. percben 2 pg/kg nor-adrenalint kaptak intravénásán. Ez 66% átlagos nyomás-idő index-növekedést okozott. A kezdeti időpontban, amikor a nyomás-idő index eredeti értékére tért vissza, amelyet 100%-nak vettünk, 10 mg/kg L 8412 dózist adtunk intravénásán. A kezdeti időpont utáni 10., 20., 30. és 60. percben ugyanazt a nor-adrenalin dózist ismételtük. A feljegyzett eredmények 11, 21, 22 és 25% nyomás-idő index növekedést mutatnak a négy periódusban. E tekintetben az L 8412 valamivel hatékonyabbnak bizonyult a találmány szerinti vegyületnél, amely a 43%-os átlagos nyomás-idő index növekedést 10, 19, 21 és 22%-ra mérsékelte a négy periódusban. 4. A negyedik kísérletben, amely a szív-percvolumen meghatározását célozta, a fentiekkel azonos kísérleti körülmények között 2,5 illetve 5 perc múlva a mért érték 115% és 105% volt L 8412 hatására, míg a találmány szerinti vegyülettel 150% és 141%. Mint az előző vizsgálatokban, itt is 100%-nak vettük mindegyik kutyánál a kezdeti időpontban mért kezdeti szívfrekvencia értéket. A találmány szerinti vegyület esetében azt találtuk, hogy a szívfrekvencia 80 és 74%-kal csökkent 2,5, illetve 5 perc múlva. Az L 8412-nél a megfelelő érték 82, illetve 74,5% volt. Ezekből az értékekből a találmány szerinti vegyületre vonatkozóan 90% és 93% ütéstérfogat emelkedés adódik, szemben, az L 8412-nél észlelt 40 és 41%-kal. Ez azt bizonyítja, hogy a találmány szerinti vegyület a verőtérfogat és a sziv-percvolumen növelés tekintetében sokkal hatékonyabb az L 8412-nél. A négy vizsgálatból az derült ki, hogy a találmány szerinti vegyület az első vizsgálatnál az L 8412-vel azonos volt, a harmadik vizsgálatban gyengébbnek bizonyult, míg az igen fontos második és negyedik vizsgálatban jelentősen hatékonyabb volt. A találmány szerinti vegyület tehát az L 8412-vel szemben is jelentős előrehaladást mutat. Más összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat is végeztünk a találmány szerinti vegyülettel. Ezek a fentieknél kevésbé kidolgozottak voltak, a vegyületek kiválasztása tekintetében mégis meghatároznak egy sorrendiséget a szív kóros elváltozásainak, különösen az angina pectoris gyógyításának tekintetében. Hangsúlyoznunk kell ezzel kapcsolatban - mint azt már említettük -, hogy a szív kóros elváltozásai, különösen az angina pectoris igen nehezen kezelhetők. Bizonyos, hogy nem található egyetlen olyan szer, mely minden esetben hatásos. Ezért szükségszerű, hogy az orvosok rendelkezzenek olyan választékkal, amelyből kiemelhetik a leghatékonyabb gyógyszert a kérdéses speciális esetre. Gyakran megtörténik különböző okok miatt, hogy az orvos jobbnak látja, hogy a betegség egy adott fázisában az egyik szerről áttérjen egy másikra a lehető legjobb eredmény elérése érdekében. Egyik ok lehet például a páciensnek a gyógyszerhez raló s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
