172820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiofénszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 172820 12 viszonya. A másik ok lehet a gyógyszer megszokása vagy a páciens patologikus állapotának megváltozása, mely egy másik, az előbbihez hasonlóan hatásos gyógyszerre való áttérést tesz szükségessé. A találmány célja a jelen vegyületsorozattal éppen az, hogy a gyógyszerezést ily módon variálni lehessen, és az orvos a hatóanyagok széles skálájával rendelkezzék, melyekkel a beteg állapotában enyhülést hoz létre, vagy tesz tartóssá. A leírt, szelekciós célzattal elvégzett összehasonlító farmakológiái vizsgálatokat a következőkben foglaljuk össze. 4 vizsgálatot végeztünk, amelyekre az A, B, C és D jellel utalunk. A) vizsgálat: A vegyületet intravénásán adagoltuk kutyának a szívfrekvencia csökkentése érdekében. A szívfrekvencia csökkenést az eredeti érték% arányában adtuk meg. B) vizsgálat: E vizsgálat célja az volt, hogy meghatározzuk az artériás vérnyomásnak azt a csökkenését, amelyet a tanulmányozandó vegyület váltott ki, amikor azt intravénásán adagoltuk kutyába. Az artériás vérnyomáscsökkenést az eredeti érték % arányában fejeztük ki. C) vizsgálat: A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározzuk azt a %-arányt, amivel a vegyület egy adott dózisa csökkenti az előzetesen intravénásán beadott 1 mg/kg atropinszulfáttal kezelt kutyáknál az izoprenalin által felgyorsított szívműködést. A maximálisra felgyorsított szívműködés és az eredeti szívműködés közötti különbséget ez utóbbi %-ában fejeztük ki. Ezt a %-ot X-el jelöljük. Miután az izoprenalin hatása megszűnt, a vizsgálandó vegyület egy adott dózisát adtuk be intravénásán. Az állat ezután ugyanazt az izoprenalin mennyiséget kapta, mint az előbb, és megállapítható volt, hogy a szívfrekvencia maximális gyorsulása most kisebb, mint a korábban észlelt. Ezt az új különbséget feljegyeztük és a második izoprenalin adag beadása előtti szívfrekvencia %-ában fejeztük ki. Ez utóbbi %-ot jelöltük Y-nal. Végül Y-t kivontuk X-ből és az eredményt X% arányában fejeztük ki. D) vizsgálat: E vizsgálatban a találmány szerinti vegyület hatását figyeltük az adrenalin által megnövelt vérnyomás csökkentésére szintén kutyákon, melyek előzőleg 1 mg/kg atropinszulfát dózist kaptak intravénásán. Ugyanazt az eljárást követtük, mint a c) vizsgálatban, csak itt a kapott nyomás csökkenés %-ában számoltunk. Ezen vizsgálatok eredményeinek értékelése céljából a korábbi összehasonlító vizsgálatokban használt két vegyületet, nevezetesen az amiodaront és az L 8412-t 1. és 2. sorszámmal jelöltük, míg a találmány szerinti vegyület a 3. számot viseli. Ezenkívül még az alábbi két találmány szerinti vegyületet vizsgáltuk: 2-n-propil-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-butilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b]tiofén (jele: 4), 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-butilaminopropoxi-benzoü)-benzo[b jtiofén (jele: 5). Ezeknek az anyagoknak a hidroklorid sóját használtuk. Minden vegyületet legalább 12 kutyán vizsgáltunk- A következő eredményt jegyeztük fel: Ú Vegyület Használt dózis A B C D 1 10 mg/kg 40% 20% 50% 50% 2 10 mg/kg 40% 20% 50% 50% 3 5 mg/kg 40% 20% 50% 50% 4 10 mg/kg 40% 20% 50% 50% 5 10 mg/kg 40% 20% 50% 50% A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület mind a négy vizsgálatban ugyanazt a hatást fejtette ki, mint a referencia vegyületek, azzal a különbséggel, hogy az előzőkben részletesen vizsgált vegyület ugyanazt a hatást mindössze 5 mg/kg dózissal produkálta. E vizsgálatokkal kapcsolatban ki kell emelni, hogy az itt nyert redukciós értékek optimálisak. Teljesen világos ugyanis, hogy van egy alsó határérték az artériás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkentésében, amely alá nem kívánatos menni. E határon belül az artériás nyomás és a szívfrekvencia csökkentése alapvető fontosságú, hogy a szív munkáját csökkentsük a szívpanaszok enyhítése érdekében. De, mint megjegyeztük, nem mehetünk egy bizonyos alsó határ alá anélkül, hogy nem kívánt mellékhatásokat ne idéznénk elő. így elmondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek az elvégzett vizsgálatok szerint az elérendő cél szempontjából legkedvezőbb mértékben rendelkeznek a megkívánt jellemzőkkel. Azt is meg kell jegyezni, hogy a találmány szerinti vegyületek, szemben az amiodaronnal, nem jódtartalmúak, ami a páciens tiroid funkciói szempontjából jelentős előny. Terápiás használatban általában ajánlatos, hogy a találmány szerinti vegyület egyszeri adagja 50-300 mg aktív anyagot tartalmazzon, és a napi adag 100—800 mg között legyen, attól függően, hogy kezdeti vagy fenntartó kezelésről van-e szó. A vegyületeket gyógyászati készítmények alakjában, éspedig a beadás módja szerint kiválasztott egységdózis alakban lehet felhasználni. így a gyógyászati készítmény formája lehet bevont vagy bevonat nélküli tabletta, kemény vagy lágy zselatinkapszula orális adagolásra, vagy végbélkúp is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
