172820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiofénszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 172820 8 Adrenalin hatására a nyomás-idő index jelentősen megnőtt a vizsgált öt kutyánál a fent említett 3 (rg/kg dózis adagolásával. Az adrenalint a vizsgálandó vegyidet beadása előtt 20 és 10 perccel adtuk be. A nyomás-idő index növekedése a fenti adrenalin adagolás mellett átlagosan 75% volt. A kezdeti időpillanatban, mikor a nyomás-idő index eredeti értékére esett vissza - ezt 100%-nak vettük -, 10 mg/kg dózisban a találmány szerinti vegyületet adtunk be intravénásán. 10 perc múlva az előzővel azonos mennyiségű adrenalint adtunk be, és így a nyomás-idő index csak 14%-os növekedést mutatott. A további hasonló mennyiségű adrenalin adagok, amelyeket a találmány szerinti vegyület egyszeri beadása után 20, 30 illetve 60 perc múlva adtunk be, a nulla perchez viszonyított nyomás-idő indexet csak 35, 31, illetve 33%-kal emelték. Ugyanezt a kísérletet hasonló körülmények között 5 kutyán amiodaronnal elvégezve azt kaptuk, hogy az átlagos 75%-os nyomás-idő index növekedés a 10mg/kg-os amiodaron injekciót követő 10, 20, 30 és 60 perc múlva rendre 39, 38, 44, és 73%-ra mérséklődött. Ebből világosan látható, hogy a találmány szerinti vegyület sokkal jobban közömbösíti az adrenalin nemkívánt hatását, mint az amiodaron, és anti-adrenerg hatása sokkal tovább tart. Hasonló eredményeket kaptunk 6 atropinnal kezelt kutyával, amelyek 2 pg/kg nor-adrenalint kaptak intravénásán a kezdeti időpont előtt 20 és 10 perccel. A találmány szerinti vegyületekkel végzett vizsgálatoknál a nor-adrenalin e két adagja átlagosan 43% nyomás-idő index növekedést okozott. A kezdeti időpontban, amikor a nyomás-idő index eredeti értékére állt vissza, amely értéket 100%-nak vettünk, 10mg/kg-nyi találmány szerinti vegyületet adtunk be intravénásán, majd 10, 20, 30 és 60 perc múlva 2 /ug/kg nor-adrenalin dózisokat adtunk intravénásán. E négy katechinamin dózis 10, 19, 21, és 22% nyomás-idő index növekedést eredményezett. Ugyanilyen körülmények között az amiodaronnal végzett kísérletek azt mutatták, hogy az átlagos nyomás-idő index növekedés 40%, míg a nyomás-idő index növekedés a 10 mg/kg amiodaron injekciót követő 10, 20, 30 és 60 perc elteltével, 22, 25, 30 és 42% volt. A találmány szerinti vegyület tehát 60 perces periódus alatt tetemes nyomás-idő index növekedés kompenzálást biztosított, míg az amiodaron ugyanolyan körülmények között kisebb mértékű nyomás-idő index növekedés kompenzálást eredményezett, és 60 perc múlva a nyomás-idő index értékét engedte visszatérni kevéssel az átlagos 40% emelkedés fölé, melyet a kezdeti időpillanat előtti 20. és 10. percben beadott nor-adrenalin injekció hatására regisztráltunk. Ez azt mutatja, hogy a nor-adrenalin esetében a találmány szerinti vegyület mint a nor-adrenalin által indukált nyomás-idő index növekedés ellenszere nemcsak jelentősen hatásosabb, mint az amiodaron, hanem a hatása sokkal tovább is tart. 4. A negyedik kísérletben összehasonlító vizsgálatoknak vetettük alá a szív-percvolument, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyület és az amiodaron e tekintetben mutatott viszonylagos értékét. Mindkét anyag dózisa 10 mg/kg volt, amit intravénásán adtunk be. A vizsgálatot R. Charlier, G. Delaunois és J. Bauthier módszerével [Arzneimittel Forschung 22, 1698-1703 (1972)] végeztük. Mindkét kísérletsorozatban 10 korcs kutyát használtunk. Hangsúlyoznunk kell, hogy a szív-percvolumen igen fontos az anti-anginális hatású gyógyszerek értékelésében, mert olyan tényezőket foglal magába, melyek jelentős szerepet játszanak az angina pectoris enyhítésében. Ilyen tényező az ún. „verőtérfogat”, azaz a bal kamra által szisztolés ütéskor kibocsátott vér mennyisége, továbbá a szívverések percenkénti száma. Mint fent hangsúlyoztuk, kívánatos a szívverések percenkénti számát csökkenteni és ugyanakkor növelni a szív-percvolumenét. Ez azt jelenti, hogy az ütéstérfogat növelése a cél. Jelenleg nem létezik elfogadott módszer az ütéstérfogat mérésére, a szív percvolumenét azonban pontosan lehet mérni. így ahhoz, hogy meghatározzuk egy bizonyos szemek az ütés-térfogatra gyakorolt hatását, elegendő a szív percvolumenét elosztani a percenkénti szívverés-számmal. Tehát amennyiben egy állat szív-percvolumene a kísérlet kezdetén 2000 ml és a frekvencia 100, a megfelelő verőtérfogat 20 ml. Ha a szív percvolumene 3000-re nő, azaz 50%-kal emelkedik, és a szívfrekvencia 80-ra süllyed, tehát az esés 20%, az ütéstérfogat 3000 :80 = 37,3 lesz. Ez 17,5-del több a kezdeti 20-as verőtérfogatnál, vagyis körülbelül 90%-os emelkedést jelent. A találmány szerinti vegyülettel és az amiodaronnal végzett összehasonlító vizsgálatok e tekintetben azt mutatták hogy a találmány szerinti vegyület esetében a növekedés 2,5 illetve 5 perc múlva rendre 150%, illetve 141% szemben az amiodaron által ugyanannyi idő alatt előidézett 121,5%-os és 123%-os emelkedéssel. Itt meg kell említeni, hogy amint azt az Arzneimittel-Forschung 1975. januári száma 47. oldalán írja, az 5 perc eltelte után mért eredmények nem jellemzőek, ha azokat összehasonlítjuk az azonos térfogatú sóoldattal kezelt kontrollállatoknál kapott eredményekkel. A szívfrekvencia mérésénél a kezdeti értéket minden állatnál 100%-nak vettük a kezdeti időpillanatban azaz amikor a vizsgálandó szert beadtuk. A találmány szerinti vegyület esetében azt találtuk hogy 2,5 illetve 5 perc múlva a szívfrekvencia 80 illetve 74%-ra csökkent, míg a megfelelő érték amiodaronnál 92 és 82% volt. Ezek az értékek azt jelentik hogy a találmány szerinti vegyület 90, illetve 93% verőtérfogat növekedést idézett elő 2,5, illetve 5 perc után, szemben az amiodaron által ugyanennyi idő alatt kiváltott 32,5, illetve 42%-os növekedéssel. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület sokkal hatásosabbnak bizonyult az amiodaronnál a verőtérfogat, illetve a szív-percvolumen növelésében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
