172820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiofénszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 172820 6 járással előállított vegyülettel, nevezetesen a 2- - me t i 1 -3-(3,5-dimetil'4-^<ü-n-butüamino-propoxibenzoil)-benzo[b]tiofénnel, (a továbbiakban a „találmány szerinti vegyület”-tel), annak gyógyászatilag elfogadható sav-addídós sója alakjában. Az összehasonlító vizsgálatokhoz az amiodaront, melynek képlete: 2-n-butil-3-(3,5-dijód4-/3-N-dietilaminoetoxi-benzoil)-benzofurán, szintén gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sója alakjában használtuk. A vizsgálatok kivitelezésénél mind a találmány szerinti vegyületet, mind pedig az amiodaront intravénásán 10 mg/kg dózisban adagoltuk. Mindkét esetben az anyagok hidrokloridjának 5%-os vizes oldatát használtuk, és ezt a 10 mg/kg dózisú injekciót 2 perc alatt adtuk be. 1. Az első vizsgálat azt célozta, hogy meghatározzuk a két anyag viszonylagos hatását a szívizom oxigénszükségletére. E tulajdonságot indirekt módon, a nyomás-idő index segítségével mértük. Ez a szívizom oxigénszükségletének pontos hemodinamikai indexe. A módszer abban áll, hogy három kardiovaszkuláris paramétert mérünk egyidőben. Ezek: az aorta átlagos szisztolés nyomása, a szívfrekvencia és a bal kamra vérkibocsátási időtartama. A percenkénti nyomás-idő index számértékét úgy kapjuk meg, hogy az aorta higanymilliméterben kifejezett átlagos szisztolés nyomását megszorozzuk a bal kamra másodpercekben kifejezett vérkibocsátási idejével és az eredményt még megszorozzuk a szívütések percenkénti számával. Ez a szívizom által 1 perc alatt elfogyasztott teljes oxigénmennyiségre utaló indexet ad. Minthogy a nyomás-idő index a szívizom oxigénfogyasztását pontosan jellemzi, annak bármilyen csökkenése a szívizom oxigénfogyasztásának megfelelő csökkenését jelzi. E módszer értékét világosan leírja például S.J. SARNOFF. [Amer. J. Physiol. 192, 148 (1958)]. A vizsgálatokat mindkét nembeli korcs kutyákon végeztük, melyek súlya 14 és 26 kg között volt, és amelyeket előzőleg pentobarbitallal (30 mg/kg intravénásán adva) érzéstelenítettünk és Rüsch tracheális kanüllel inkubáltunk. A paraméterek mérési módszerét R. CHARLIER és J. BAUTHIER írták le. [Arzneimittel-Forschung 23 N° 19 1305-1311 (1973)]. Kipróbáltuk a találmány szerinti vegyületet és az amiodaront mintegy 10—15 kutyán. Az így kivitelezett farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyület körülbelül ugyanolyan hatású a savizom oxigénfogyasztásának csökkentésére, mint az amiodaron. Ebből a szempontból a két vegyületet azonos értékűnek vehetjük. Hogy gyors ellenőrzést kapjunk egy bizonyos időpillanatban a találmány szerinti vegyület, illetve az amiodaron viszonylagos értékéről, vizsgálatokat végeztünk találomra kiválasztott 2—2 kutyán. E vizsgálatok eredményeképpen kiderült, hogy a szívizom oxigénfogyasztásának csökkentésében a találmány szerinti vegyület sokkal jobb hatásfokkal rendelkezik, mint az amiodaron. Az összesített eredmények a következők: Oxigénfogyasztás Mérési intervallum Találmány szerinti amiodaron vegyület A termék beadása előtt 100% 100% 2,5 perc a beadás után 63,3% 76,5% 5 perc a beadás után 68,9% 80,7% 10 perc a beadás után 74,3% 80,3% 20 perc a beadás után 74,0% 78,6% 30 perc a beadás után 77,2% 74,9% 60 perc a beadás után 77,1% 78,9% Ezeket az adatokat csupán azért közöltük, hogy bemutassuk a találmány szerinti vegyület határozottan előnyösebb tulajdonságait ebben a kiragadott esetben. A nagyszámú állattal végzett vizsgálatok esetében a vegyületek aktivitása közötti különbségek természetesen, mint fent említettük, sokkal kisebbek. Kísérleteinkből azt a következtetést vontuk le, hogy a szívizom oxigénfogyasztásának csökkentésében a találmány szerinti vegyület és az amiodaron körülbelül egyenértékű. A csökkenés átlagos értéke 15% és 20% között van 60 perc után. 2. A vizsgálatok két sorozatát végeztük, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületnek és az amiodaronnak a szívizom vérellátását és ezáltal annak oxigénellátását növelő hatását. Ezeket a vizsgálatokat R. Charlier és J. Bauthier fentemlített referátumában (Arzneimittel-Forschung) közölt módszerrel végeztük. A vizsgálat 10—20 kutyára teijedt ki, melyek a vizsgálandó anyagokat 10 mg/kg dózisban intravénásán kapták meg. Itt ismét azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület hatása közel azonos az amiodaronéval. A szívizom felé irányuló véráram növekedése 80 és 100% között volt és 20-30 perc múlva esett vissza eredeti értékére. Tény, hogy az eredmények amiodaronnal némileg kedvezőbbek voltak, ismerve azonban az ilyen típusú állatkísérletek eredményeinek szokásos szórását, arra a következtetésre jutottunk, hogy a két anyag egyenlő értékű a szívizom vérellátásának növelése szempontjából. 3. A harmadik kísérletsorozat célja az volt, hogy atropinnal kezelt kutyákon (1 mg/kg intravénásán) megvizsgáljuk, hogy a találmány szerinti vegyület és az amiodaron hogyan csökkenti azt a nyomás-idő indexet, azaz a szívizomnak azt az oxigénszükségletét, amelyet 3 Mg/kg adrenalin vagy 2 jug/kg noradrenalin beadásával növeltünk meg. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyület lényegesen jobb, mint az amiodaron. Az eredmények meghatározásának módja ugyanaz volt, mint amit R. Charlier és J. Bauthier a fentebb említett cikkben leírtak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
