172817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés aluminiumot tartalmazó nyersanyagok folyékony salakká alakítására

5

172817

6

1 táblázat

Antiarrhythmiás hatású vegyület

I

Antiarrhythmiás hatás (érzéketlenségi idő meghosszabítás)

II

Inotropiás hatás (szívizomösszehúzó erő csökkentése)

III

Terápiás

tartomány

N-n-Propylaj malin

ED2 s =0,0037

ED2 s = 0,0015

0,4

Antazolin

ED2s= 0,164

ED2 5 = 0,094

0,6

(D)-l -difenilmetil-3-metil-3-<3,4-dimetoxibenzil)-4-metil-piperazin

ED2 s=0,0063

ED2 s =0,0093

1,5

(L)-l -difenilmetil-3-metil-3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-metil-piperazin

ED2 s =0,0056

ED2 5= 0,0052

0,9

A kiindulási anyagok előállítása 1.

A) 126,6 g 3,4-dirnetoxibenzil-a-alanin-metil- '5 észtert feloldunk 250 ml toluolban és az oldathoz hozzáadunk 58,3 g frissen desztillált benzaldehidet, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben vízleválasztó alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert egy óra múlva vákuumban lepároljuk, a nyers 30 benzálésztert 300 ml metanolban oldjuk és Raney-níkkel segítségével hidrogénezzük. A katalizátort 2 óra elteltével szűréssel elkülönítjük és a szürletet vákuumban szárazra betöményítjük. A maradékhoz keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 167 ml 35 3n sósavat. Rövid idő múlva elkezd kikristályosodni az N-benzil-3,4-dimetoxibenzil-a-alanin-metilészter hidrokloridja (Op. = 185 C°). A hidrokloridhoz 170 ml vizes ammóniumhidroxid-oldatot és 250 ml toluolt adunk, majd az elegyet keverjük. 40 Ezután a szerves fázist elkülönítjük, vízzel halogénmentesre mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 154 g (az elméleti kitermelés 90%-ának megfelelő) N-benzil-(3,4-dimetoxibenzil)-a-alanin-metilésztert kapunk 45 olaj alakjában, amely kristályosán megdermed. Op. 43-45 C°. Optikailag aktív kiindulási anyag esetén ugyanilyen kitermeléssel (D)-N-benzil-3,4-dímetoxibenzil-a-alanin-metilésztert,

OPbázis 53-55 C°, Op.HCl 197-199 0° (H20), 50

Mn0 c° = -82,2° (c = 1, metanol), és (L)-N-benzil-3,4-dimetoxibenzil-a-alanin-metilésztert kapunk.

Op-bázis 54-55 C°, Op-HCl 197-199 C°,

M2D° c° =+82,6° (c = 1, metanol).

B) 18,6 g N-benzil-3,4-dimetoxibenzü-a-alanin'metilésztert 26 ml jégecetben oldunk, az oldatot 5C°-ra hűtjük és hozzáadunk 3,6 g jeget. Az

55

60

oldathoz egy óra leforgása alatt 5—10 C -on hozzácsepegtetjük 4,5 g káliumciamd 8,8 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet egy óra elteltével 40 C°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, utána pedig 0 C -ra lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 20 írd jeges vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 18,9 g (az elméleti kitermelés 95,3%-ának megfelelő) N-benzil-N-cianometil-3,4-dimetoxibenzil-a-alanin-metilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja 94-96 0° (metanol), f

Egyenlő kitermeléssel (D)-N-benzil-N-cianometil-3,4-dimetoxifenil-a-alanin-metilésztert,

Op. 108 C° (metanol),

[a]^° c° = —15,1 ° (c = I, metanol), és (L)-N-benzil-N-cianometil-3,4-dimetoxifenil-a-alanin-metilésztert kapunk.

Op. 109 0°,

(a]2o c° = +l 5,2 C° (c = I, metanol).

C) Egy autoklávban 38,2 g N-benzil-N-cianometil-3,4-dimetoxibenzil-a-alanin-metilésztert, 200 ml toluolt, valamint 400 ml ammóniagázzal telített metanolt és egy teáskanálnyi vízmentes Raney-cobaltot 40 C°-ra melegítünk, majd az egészet 100 att hidrogénnyomás alá helyezzük. A reakció 1-2 óra alatt lejátszódik. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet betöményítjük, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 32,5 g (az elméleti kitermelés 91,7%-ának megfelelő) 3-metil-3-(3,4-dimetoxibenzil)-4-benzil-piperazinon-(2) vegyületet kapunk. Op. 149 0°. Hasonló módon kapunk ugyanilyen kitermeléssel (D)-3-metil-3-(3,4-dimetoxibenzil)-4-benzil-piperazinon-(2) vegyületet is,

Op. 183 C°.

[ö1d° c° = - 24,1 ° (c = 1, metanol), és

(L)-3-metil-3-(3,4-dimetoxibenzil)-4-benzil-piperazino-(2) vegyületet.

Op. 183 C°,

Md0 C° = +24,1 ° (c = 1, metanol).

D) 13,4 g 3-metil-3-(3,4-dimetoxibenzil)-4-benzilpiperazinon-{2) vegyületet 80 ml jégecetben szuszpendálunk és palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort 30 perc múlva szűrés útján elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 25 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 20%-os ammóniumhidroxid-oldattal erősen

3