172817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés aluminiumot tartalmazó nyersanyagok folyékony salakká alakítására
3 172817 4 A találmány kiteljed végül olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket és ezek savakkal alkotott, fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. Fiziológiailag elfogadható savakként többek között a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, malonsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, tejsav és a diamidoszulfonsav jön számításba. A piperazinon-származékoknak a megfelelő piperazinokká való redukcióját komplex hidridekkel, így például lítiumalumíniumhidriddel vagy dibutilalumíniumhidriddel, éterekben, előnyösen dietil- vagy duzopropiléterben vagy ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, hajtjuk végre. Az eljárás során ajánlatos emelt hőmérsékleteken, előnyösen az alkalmazott oldószerek forráshőmérsékletén, dolgoznunk. A piperazin-gyűrűrendszernek helyettesített vagy helyettesítetlen difenilmetilhalogenidekkel való alkilezése lényegében az 1-es helyzetű nitrogénen történik meg. Halogenidekként előnyösen a bromidok és a kloridok kerülnek alkalmazásra, oldószerekként előnyösen aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt és xilolt vagy alacsony forráshőmérsékletű ketonokat, így acetont, metfletilketont, diizobutilketont, használunk. Alkalmas még például a dimetilformamid és a hexametilfoszforsavtriamid is A hőmérsékletek előnyösen 25 C° és 130 C° között mozognak. Ajánlatos bázisos kondenzálószerek adagolása is. Ilyen kondenzálószerekként tercier szerves bázisok, vagy valamely alkálikarbonát, így kálium- vagy nátriumkarbonát, ajánlatos. A 4-es helyzetű nitrogénatomon való alkilezés hasonló módon történhet. Alkilkloridok, illetve -bromidok alkalmazása esetén célszerű, ha nátriumvagy káliumjodidot is adunk a reakcióelegyhez és kis túlnyomáson, előnyösen 1,5-10 atmoszféra túlnyomáson dolgozunk. Lehetőség van továbbá arra is, hogy a piperazin-gyűrűrendszert a 4-es helyzetű nitrogénatomon acilhalogenidekkel, anhidridekkel vagy észterekkel acilezzük és az acilezett termékeket alifás vagy ciklusos éterekben - így dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban - komplex-hidridekkel a megfelelő alkilszármazékokká redukáljuk. Egy metil-csoportot úgy is rávihetünk a 4-es helyzetű nitrogénatomra, hogy a piperazinokat alkalmas oldószerekben, így például aromás szénhidrogénekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, valamely bázis, előnyösen trietilamin, jelenlétében klórhangyasavetilészterrel alacsony hőmérsékleten reagáltatjuk. Az így kapott acilezett terméket azután komplex-hidridekkel ismert módon nagyon könnyen redukálhatjuk. A piperazin-származékok továbbá a 4-es helyzetű nitrogénatomon alkilénoxidokkal hidroxialkilezhetők. Oldószerként alacsony hőmérsékleten forró alkoholok és aromás szénhidrogének, előnyösen metanol és benzol 2 : 1 arányú elegye, szolgál. A reakciót célszerűen 25—80 C°-on és 3—5 atmoszféra nyomáson vitelezzük ki. A 4-es helyzetű nitrogénatom ilyen reakcióinál az 1-es helyzetű nitrogénatomnak Rt gyökkel már helyettesítve kell lennie, vagy ezt a nitrogénatomot egy később lehasítható védőcsoporttal meg kell védeni, mivel különben az 1-es helyzetű nitrogénatomon ugyanaz a reakció játszódik le, mint a 4-es nitrogénatomon. A hidroxialkil-csoport észterezését alkálisók kialakítása közben valamely protonmentes oldószerben, így dimetilformamidban, hexametilfoszforsavamidban, fémhidridek vagy -amidok, így nátriumhidrid vagy nátriumamid, felhasználásával 80-100 C°-os hőmérsékleteken végezzük. Megfelelő savklorid hozzáadása útján a megfelelő hidroxialkilésztert kapjuk. Ezek az anyagok jól felszívódnak és így orálisan is beadhatók a betegség megelőzésére. Ezek a vegyületek gyengébb inotrópiás hatással rendelkeznek, mint egyes antiarrhythmiás készítmények. A találmány szerinti új vegyületek antiarrhythmiás hatását állatkísérletek segítségével vizsgáltuk, tengeri malacok bal szívpitvarának funkcionális érzéketlenségi idejének meghatározásával, a következő irodalmi helyen megadott módszer szerint: Govier W. C., J. Pharmacol. Exp. Therap. 148, 100-105 (1975). A vegyületeknek a szívizom összehúzódására gyakorolt hatását a következő módszerrel vizsgáltuk: Reuter und Heeg, Naunyn-Schmiedberg’s Arch. Pharmak. 268, 323-333 (1971), Zetler und Strubelt, Naunyn-Schmiedberg’s Arch. Pharmak, 271, 335-345 (1971). A következőkben az I táblázatban közöljük a kapott vizsgálati eredményeket. A táblázatban az egyik, találmány szerinti vegyület két optikai izomeijét és két ismert gyógyszert hasonlítottunk össze. A táblázat I oszlopa az antiarrhythmiás hatást, a II oszlop az inotropiás hatást, a III oszlop pedig a terápiás tartományt szemlélteti. Az ED2 s érték az a dózis, amely az érzéketlenségi időt 25%-al meghosszabbítja, illetve az izomösszehúzódási erőt 25%-al csökkenti. A táblázatból látható, hogy az új vegyületek az ismert vegyületeket hatásosság tekintetében messze felülmúlják. Ezáltal nagyobb biztonsági eltérés van az azonos adag által kiváltott kedvező ritmus-szabályozó hatás és a nemkívánt szívizom összehúzódási erőt csökkentő hatás között, mint az ismert vegyületek esetében. A következőkben a vizsgálati eredményeket az I táblázatba foglalva ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek antiarrhythmiás dózisokban gyakorlatilag nem csökkentik a vérnyomást. Az (I) általános képletű piperazin-származékok ellensúlyozzák a biogén aminok érszűkítő hatását. Különösen hatásosaknak bizonyultak azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R, difenilmetilgyököt jelent és R2 hidrogénatomot, alkil- vagy hidroxialkilgyököt képvisel. Ezek közül is kitűnik az l-difenilmetil-3- -metil-3-(3,4-dimetoxibenzil)-piperazin. A találmány szerinti eljárás folyamán alkalmazott kiindulási anyagok az irodalomban mindezideig nincsenek leírva. Előállításuk önmagában ismert módon történik. Ezek előállítására néhány példát a következőkben megadunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
