172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
19 172769 20 71,0 g l-amino-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2--propanol-hidroklorid, 79,6 g 2-(2-bróm-etoxi)-benzamid és 60 g nátrium-hidrogén-karbonát 700 ml etanollal készült szuszpenzióját keverés közben 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk. További 60 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 30 g 2-(2-bróm-etoxi)-benzamidot adunk hozzá és a reakcióelegyet újabb 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk, melegen szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat körülbelül 1000 ml etil-acetátban oldjuk. 100 ml vízzel mossuk és 2N sósavoldattal (összmennyiség: 500 ml) extraháljuk. A sósavas kivonatokat egyesítjük és jeges hűtés közben tömény vizes nátronlúggal meglúgosítjuk. A kivált olajat körülbelül 1500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradt kristályos anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. 124—125° olvadáspontú l-[2-(2- -karba mo il -fenil-oxi)-etil-amino]-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanolt kapunk, melynek semleges fumarátja metanolból átkristályosítva 145—146°-on olvad meg. Kitermelés (szabad bázisra): 65,4 g, 58%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) A közbenső termékként használt 3-benzil-5- -hidroxi-metil - 2-fenil-oxazolidin (forráspont 168—171 °/0,005 Hgmm) előállítása céljából gliceringlicidet benzil-aminnal reagáltatunk, a kapott 3-benzil-amino-l ,2-propándiolt (forráspont 160—170° per 0,01 Hgmm) benzaldehiddel kezeljük és benzolt hozzáadva azeotrop desztillációt végzünk. b) 224 g 3-benzil-5-hidroxi-metil-2-fenil-oxazolidin 670 ml dimetil-formamiddal készült oldatához részletekben 32,1 g 50%ros paraffinolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk, miközben hűtéssel a hőmérsékletet 30°-on tartjuk. Utána a reakcióelegyet 2 óráig 40°-on keverjük, 115 g 2-bróm-3- -metil-piridint adunk hozzá és 20 óráig 80°-on keverjük. Az oldószert 15 Hgmm nyomáson lepároljuk és a maradékot 500 ml 2N sósavoldathoz adjuk. A reakcióelegyet 2 óráig 30°-on keverjük és 16 óráig állni hagyjuk. A vizes oldatot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd 200 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist a kiváló olajjal együtt 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk és etil-acetátból átkristályosítva 83—86° olvadáspontú 1-benzil-arnino-3-C 3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanolt kapunk. c) 100 g l-benziI-amino-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2- -propanol és 2500 ml metanol elegyét mólekvivalens mennyiségű hidrogén-klorid hozzáadása után, 40 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük (időtartam: körülbelül 45 óra), miközben a hőmérsékletet mintegy 50°-ig emeljük. A katalizátor elválasztása után az oldószert lepároljuk és a maradékot metanol/etil-acetát elegyből átkristályo18. példa sítva 134—136° olvadáspontú l-amíno-3-(3-metil-2- -piridil-oxi)-2-propanol-hidrokloridot kapunk, a szabad bázis 81—83°-on olvad meg. 19. példa 13,2 g l-amino-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanol-hidroklorid, 14,5 g 4-(2-bróm-etoxi)-benzamid (olvadáspont 172—174°, 4-hidroxi-benzamidból és acetonitrilben oldott 1,2-dibróm-etánból állítjuk elő kálium-karbonát jelenlétében), 12 g nátrium-hidrogén-karbonát és 150 ml etanol szuszpenzióját 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a 18. példában leírtak szerint feldolgozva két olajos bázis elegyét kapjuk, melyeket úgy választunk szét, hogy a fumársavval képzett semleges sót metanol/izopropanol elegyből kristályosítjuk. A kristályos anyagot vízből átkristályosítva az l-[2-(4-karbamoil-fenil-oxi)-etilamino]-3-(3- -metil-2-pirídil-oxi)-2-propanol 193—195° olvadáspontú semleges fumarátját állítjuk elő. Kitermelés: 7,0 g, 29%. 20. példa 9,6 g nyers l-/N-benzil-N-[2-(4-karbamoil-fenil-oxí)-etil]-amino/-3-(3-metil-2-píridíl-oxi)-2-propanol, 1 mólekvivalens hidrogén-klorid, 1 g 5%-os palládium/szén katalizátor és 100 ml metanol elegyét körülbelül 30°-on atmoszféranyomáson 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és az olajos maradékot 200 ml izopropanollal kristályosítjuk. 216—217° olvadáspontú 1 -[2-(4-karbamoil-fenil-oxi)-etil-arnino]-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanol-hidrokloridot kapunk, a szabad bázis azonos a 19. példában leírt termékkel. Kitermelés: 7,0 g, 29%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 7,2 g l-benzil-amino-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2- -propanol, 6,3 g 4-(2-bróm-etoxi)-benzamid, 5,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 70 ml dimetil-formamíd szuszpenzióját 18 óráig 100°-on keverjük. 10-16 Hgmm nyomáson végzett lepárlás után félkemény massza marad vissza, melyet 300 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel összerázva a 18. példában leírt eljárással dolgozunk fel. Olajos l-/N-benzil-N-[2-(4-karbamoil-fenil-oxi)-etil]-amino/-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanolt kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. 21. példa 16,0 g 1 -amino-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanol és 17,0 g l-(2-karbamoil-fenil-oxi)-aceton 200 ml benzollal készült oldatát vízleváksztón visszafolyatás közben forralunk, amíg 2,5 óra múlva a vízleválás megszűnik. A benzolt lepárolva l-[2-(2-karbamoil-fenil-oxi)-l-metil-etilidén-amino]-3-(3-metíl-2-piridil-oxi)-2-propanolt tartalmazó sárga olajat kapunk, melyet 200 ml abszolút alkoholban oldunk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
