172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
21 172769 22 jeges hűtés és keverés közben, részletekben 6,7 g nátrium-bőr-hidridet adunk hozzá. A szuszpenziót 16 óráig 30°-on keveijük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot összerázzuk 100 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 300 ml etil-acetáttal. A szerves fázist 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amely benzol/dietil-éter elegybó'l színtelen kristályok alakjában válik ki. A termék l-[2-(2-karbamoil-fenil-oxi)-l -metil-etil-amino]-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2- -propanol diasztereomer elegyéből áll, olvadáspont-tartomány 96—110°. Kitermelés: 17,2 g 54%. 22. példa 9,0 g 4-(2-amino-etoxi)-benzamid 120 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyatás közben forraljuk és 5 óra alatt 120 ml izopropanolban oldott 9,3 g 2-klór-3-(2,3-epoxi-propil-oxi)-pirazint csepegtetünk hozzá. Utána a reakcióelegyet még 7 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva l-[2-(4- -karbamoil-fenil-oxi)-etil-amino]-3-(2-klór-3-pirazinil-oxi)-2-propanolt kapunk, melynek olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 134—135°. Számított mennyiségű metanolos sósavoldattal hidrokloridot állítunk elő, amely metanol/aceton elegyből kristályosítva 223—225°-on olvad meg. Kitermelés (szabad bázisra): 7,3 g, 40%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 59,6 g 2,3-diklór-pirazin és 52,8 g 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán 500 ml hexametil-foszforsavtriamiddal készült oldatához 0—5°-on, keverés közben, részletekben, 40 perc alatt 9,6 g nátrium-hidridet adunk. Utána 40 óráig szobahőmérsékleten keverjük és a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vizsugárvákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 4-(2-klór-3- -pira zin il-oxi-metil)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolánt kapunk. b) 95 g 4-(2-klór-3-pirazinil-oxi-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán 1000 ml etanollal készült oldatához 320 ml IN sósavoldatot adunk, 15 óráig szobahőmérsékleten keveijük és vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroform/dietil-éter elegyből kristályosítva 48—50° olvadáspontú 3-(2- -klór-3-pirazinil-oxi)-2-hidroxi-1 -propanolt kapunk, melyet nagyvákuumban desztillálva tisztítunk (140-145°/0,01 Hgmm). c) 71 g 3-(2-klór-3-pirazini]-oxi)-2-hidroxi-l-propanol, 350 ml ortohangyasav-trietil-észter és 0,03 ml trifluor-ecetsav elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. 2-etoxi-4-(2- -klór-3-piraziniI-oxi-metil)-2-metil-l,3-dioxolánt kapunk, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel. d) 95 g 2-etoxi-4-(2-klór-3-pirazinil-oxi-metil)-2- -metil-l,3-dioxolán és 700 ml metilén-klorid oldatához keverés közben, cseppenként 38 g trimetil-klór-szilánt adunk (a hozzáadás időtartama: 30 perc), miközben a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 25°-on tartjuk. Utána 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük és a reakcióelegyet vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. Olajos 2-acetoxi-3-(2-klór-3- -pirazinil-oxi)-l-propil-kloridot kapunk, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. e) 800 ml metilén-kloridban oldott 87 g 2-acetil-oxi-3-(2-klór-3-pirazinil-oxi)-l-propil-kloridhoz 400 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldott 11,9 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk és 15 óráig szobahőmérsékleten intenzíven keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. Olajos 2-klór-3- -(2,3-epoxi-propil-oxi)-pirazint kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. 23. példa A 22. példában leírt eljárással 9,0 g 2-(2-amino-etoxi)-benzamidból és 9,3 g 2-klór-3-(2,3-epoxi-propil-oxi)-pirazinból 132-133° olvadáspontú l-[2-(2- -karbamoil-fenil-oxi)-etil-amino]-3-(2-klór-3-pirazinil-oxi)-2-propanolt kapunk. A számított mennyiségű fumársawal előállított semleges fumarát metanol/dietil-éter elegyből kristályosodik ki, olvadáspont 167-168°. Kitermelés (szabad bázisra): 9,4g,51%. 24. példa 350 ml metanolban oldott 34,8 g 1 -/N-benzil-N-[ 3-karbamoil-fenoxi)-propil]-amino/-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanolhoz 3,5 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk és 20~30°-on, légköri nyomáson 1 ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése és az oldószer lepárlása után a pH-t 2N nátronlúggal lúgosra állítjuk be és a bázist 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után kapott nyers, kristályos bázist metanolban oldjuk és 3,1 g fumársavat adunk hozzá. Éter hozzáadása után színtelen, 1 -[ 3-(2-karbamoil-feniloxi)-propil-amino]-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanol kristályosodik ki 164-165° olvadáspontú semleges fumarát alakjában. Kitermelés (szabad bázisra): 19,0 g, 74%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 27,2 g l-benzil-amino-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanolt, 30,4 g o-(3-bróm-propoxi)-benzamidot és 12,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot 300 ml etanolban 26-30 óráig visszafolyatás közben forralunk. A 18. példában leírt feldolgozás után nyers, olajos 1 -/N-benzil-N-[ 3-(2-karbamoil-fenoxi)-propil]-amino/-3-(3-metil-2-piridil-oxi)-2-propanolt kapunk, melynek hidrokloridja izopropanol/-etil-acetát elegyből átkristályosítva 129-131°-on olvad meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
