172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
11 172769 12 a) A kiindulóanyag az le) példában leírtak szerint, 3-(2-allil-fenil-oxi)-1,2-epoxi-propán 6-(2-N-benzil-amino-etil-oxi)-nikotinsavamiddal reagáltatva állítható elő. Az olajos 3-(2-allil-fenoxi)-l-/N-benzil-N-[ 2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil]-amino/-2-propanolt további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 3. példa 11,7 g l-/N-benzil-N-[2-(3-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanol 120 ml etanollal készült oldatát 1,2 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 20—30°-on, légköri nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A reakcióterméket az 1. példában leírt eljárással feldolgozva nyers l-[2-(3-karbamoil-2- -piridil-oxi)-etil-amino]-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanolt kapunk. Ehhez izopropanolban oldott 1,5 g fumársavat adunk és az 1-[2-(3-karbamoil-2-piridil-oxi)-eti!-amino]-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanol semleges fumarátsóját izopropanol/viz elegyből átkristályosítjuk, olvadáspont 156°. Kitermelés (szabad bázisra): 8,8 g, 94%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) az la) példában leírt eljárással 185 g 2-N,N-dibenzil-amino-etanolból, 35,1 g 55%-os paraffinolajos nátrium-hidrid-diszperzióból és 60 g 2-klór-nikotinsavamidból 104-106° olvadáspontú 2-(2-N,N-dibenzil-amino-etil-oxi)-nikotinsavamidot kapunk. Ennek 45 g-ját az lb) példában leírt eljárással hidrogénezve 204-206° olvadáspontú 2-(2-N-benzil-ami no-etil-oxi)-nikot insavami d-hidrokloridot kapunk, melyet a 84—86° olvadáspontű szabad bázissá alakítunk át. 12,6 g 2-(2-N-benzil-amino-etil-oxi)-nikotinsavamidot 17,6 g 3-(2-metil-fenil-oxi)-l,2-epoxi-propánnal reagáltatunk az lei példában leírt eljárás szerint és 1-/N-benzil-N-[2-t 3- -karbamoil-2-piridil-oxi)-etil]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanolt kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 109—112°-on olvad meg. 4. példa 7,2 g l-/N-benzil-N-[2-(2-karbamoil-3-piridil-oxi)-etil]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanol 80 ml metanollal készült oldatát mólekvivalens hidrogén-klorid és 0,7 g 5%>-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Szűrés és az oldat csökkentett nyomáson való bepárlása után l-[2-(2-karbamoíl-3-piridil-oxi)-etil-amino]-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanol-hidrokloridot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 181-182°-on olvad meg. Kitermelés: 5,5 g. 87%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 20,8 g 3-hidroxi-2-piridinkarbonsavamid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0-5°-on keverés és hűtés közben 6,6 g 55%-os paraffinolajas nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk és 1 óráig keverjük. Ezután további hűtés közben 150 ml dimetil-formamidban oldott 32 g 2-N,N-dibenzil-amino-etil-kloridot csepegtetünk, hozzá. A reakcióelegyet 80°-os vízfürdőn 18 óráig keverjük. A csökkentett nyomáson való bepárlás után kapott maradékot etanolban oldott 6,3 g fumársawal kezeljük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 300 g szüikagélen kromatografáljuk. Benzol/metanol (99 :1 ) eleggyel eluálva olajos nyerstemékként 3 -( 2 - N ,N-dibenzil-amino-etil-oxi)-2-piridinkarbonsavamidot kapunk, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel. b) A 3-(2-N,N-dibenzil-amino-etil-oxi)-2-piridinkarbonsavamid katalitikus debenzilezését az 1. példában leírt eljárással végrehajtva 110—112° olvadáspontú 3-(2-benzil-amino-etil-oxi)-2-piridinkarbonsavamidot kapunk. c) 3-( 2-N-benzil-amino-etil-oxi)-2-piridinkarbonsavamidot 3-(2-metil-fenil-oxi)-l ,2-epoxi-propánnal reagáltatva az le) példában leírt eljárással l-/N-benzil-N-[2-(2-karbamoil-3-piridil-oxi)-etil]-amino/-3-(2- -metil-fenil-oxi)-2-propanolt kapunk vöröses olaj alakjában, melyet tisztítás céljából szilikagélen kromatografálunk és etil-acetáttal eluálunk. 5. példa 13,2 g nyers l-/N-benzil-N-[2-(3-metil-2-piridil-oxi)-etil]-amino/ - 3 -( 4-metil-amino-karbonil-fenil-oxi)-2-propanol 130 ml etanollal készült oldatát 1,3 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer lepárlása után olajos maradékot kapunk, melyet metanolban oldunk, 1,77 g fumársavat adunk hozzá és melegítés közben feloldjuk, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot izopropanolból kristályosítva a 3-(4-metil-amino-karbonil-fenil-oxi)-l-[2- (3-metil-2-piridil-oxi)-etil-amino]-2-propanol semleges fumarátját állítjuk elő, olvadáspont 173-175°. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: z\ 31,7 g 2-N-benzil-amino-etanol és 100 ml oimetil-formamid elegyéhez 8,0 g 60%-os paraffinolajas nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk. 2 óráig 40-50°-on keverjük, majd 17,2 g 2-bróm-3-metil-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óráig 80°-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 300 ml petroléterrel extraháljuk. A petroléteres oldat bepárlása után visszamaradt olajos anyagot tokos csőben desztilláljuk, a 120-130°-os fürdő-hőmérsékleten és 0,05 torr nyomáson forró 2-(2-N-benzil-amino-etiJ -oxi)-3-pikolint hígan folyó olaj alakjában állítjuk elő. b) 6,3 g 3-(4-metil-amino-karbonil-fenil-oxi)-l,2- -epoxi-propán, 7,4 g 2-(2-N-benzil-amino-etil-oxi>3- -pikolin és 100 ml izopropanol elegyét 20 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml 2N sósavoldatban oldjuk, 30 ml dietfl-éterrel mossuk és a savas vizes fázist elválasztjuk. Az utóbbit tömény vizes nátr ium-hidro xid<>ldatta 1 meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Olajos termék alakjában nyers 1 -/N-benzil-N-[ 2-(3-metil-2-piridil-oxi)-etil]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
