172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
13 172769-amino/-3-(4-metil-amino-karbonil-fenil-oxi)-2-propanolt kapunk, melyet további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 6. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint 4,8 g nyers 1 -/N-benzil-N-í 3-(5-karbamoil-2-’.iridil-oxi)-propil]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanolt hidrogénezünk, a kapott olajos l-[3-(5-karbamoil-2-piridil-oxi )-propil-a mino]-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanol etil-acetátból kristályosítva 109-112°-on olvad meg. Kitermelés: 2,6 g, 80%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 7 g 3-N-benzil-amino-propanol 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1,9 g 55%-os paraffmolajas nátrium-hidridszuszpenziót adunk, majd 5,5 g 6-klór-nikotinsavamiddal reagáltatjuk. A kapott nyers 6-(3-N-benzil-amino-propil-oxi)-nikotinsavamidot 4,9g l,2-epoxi-3-(2-metil-fenoxi)-propánnal reagáltatjuk, l-/N-benzil-N-[3-(5-karbamoil-2-pirid i 1 -o x i ) - p r opil ]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanolt kapunk, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel. 7. példa 200 ml izopropanolban oldott 9.0 g 6-(2-amino-etoxij-mkontinsavamidhoz 9,2 g 3-(2-klór-fenil-oxi)-l,2-epoxi-propánt adunk és 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva l-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil-amino]-3-(2-klór-fenoxi)-2-propanolt kapunk, melynek hidrokloridja metanolból való átkristályosítás után 202-204°-on olvad meg. Kitermelés (szabad bázisra): 18,0 g, 99%. A kiindulóanyag a következőképpen állítható elő: a) 36,1 g 6-(2-N,N-dibenzil-amino-etil-oxi)-nikotinsavamidot az lb) példa szerint, de 2 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Szűrés és a szűrlet bepárlása után 6-(2-amino-etil-oxi i-nikotinsavamid-hidrokloridot kapunk, melyből tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal való semlegesítés útan a szabad bázist állítjuk elő, ennek olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után 154-155°-8. példa 100 ml etanolban oldott 4,5 g l-amino-3-(2- -metil-fenil-oxi)-2-propano!t és 4,85 g 3-(2-oxo-propil-oxi)-2-piridinkarbonsavamidot 3 óráig visszafolyatás közben forralunx. Szobahőmérsékletre lehűtve, keverés közben hozzáadunk 1,9 g nátrium-bór-hidridet, ■ miközben a . hőmérséklet 45°-ig emelkedik. Á reakció lezajlása után még 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet 2N sósavoldattal hűtés közben megsavanyítjuk és 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk ét bt pároljuk. Nyers olajos 1 -[ 1 -metil-2-(2-karbamo'i; :-pindi!-oxi)-etihaminu]-3- -(2-metil-fenil-oxi)-2-propai.i'. kapunk Ennek fumarátsója metanol/etii-'-re--. .etorbol áikristáhosítás után 145 —161°-c ’.a^ .a Kitermelés (szabad bázisra): 5,7 g, 63". A kiindulóanyagot a követ K.zőkcppen állítjuk elő: a) 27,6 g 3-hidroxi-2-piridinkarbonsavamid, 31 g kálium-karbonát és 600 ml acetonitril elegyét keverés közben 2 óráig forraljuk A kapott sűrű péphez 30 perc alatt, cseppenként 22.2 g klór-acetont adunk. A reakcióelegyet 20 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan anyagot lehűtés után leszűrjük és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, miközben az át nem alakult 3-hidroxi-2-piridinkarbonsavamid oldhatatlanu! visszamarad. A vizes oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepárolva nyers 3-(2-oxo-propn-oxi >-2-piridinkarbon savami dot kapunk, amely etanolból kristályosítva 135—140°-on olvad meg 9. példa 14,7 g nyers 6-(2-ammo-etoxi)-nikotinsav-N-metil-amid 150 ml izopropanollal készült oldatát keverés közben forrásig melegítjük, majd 5 óra alatt 50 ml izopropanolban oldott l-(2-metil-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt csepegtetünk hozzá. További 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Hosszabb idő után a maradékból 3-(2-metil-fenoxi)-l-[2-(5-metil-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil-aminol-2-propanol kristályosodik ki, amely butanonbó! átkristályosítva 105—108°-on olvad meg. Semleges fumarátjának olvadáspontja 167-170°. Kitermelés (szabad bázisra): 3,6 g, 14%. A kiíndulóanyagot a következőképpen állítjuk elő. a) 26,2 g nyers 6-klór-nikotinsavkloridot 0°—5°-on. részletekben 25 ml vízmentes metil-amin 150 ml dioxán és 50 ml toluol elegyével készült oldatához adjuk hozzá, majd hűtés nélkül 3 óráig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot elkeverjük 100 ml vízzel, az oldhatatlan anyagot leszivatjuk és megszárítjuk. 150-154° olvadáspontú nyers 6-klór-nikotinsav-N-metil-amidot kapunk. b) 54,4 g 2-N,N-dibenzil-amino-etanolt 100 ml dimetil-formamidban oldunk és részletekben, keverés közben 9,7 g nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet 2 óráig 40°-on keverjük. 19,0 g 6-klór-nikotinsav-N-metil-amid hozzáadása után a reakcióelegyet 80°-ra melegítjük fel és 16-18 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután vákuumban 70°-on és 20 ton nyomáson bepároljuk, 300 ml etil-acetáttal felvesszük, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és újra bepároljuk. 140-150°-on és 0,05 torr nyomáson desztillálva a 2-N,N-dibenzil-amino-etanol feleslegé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
