172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
9 172769 Az új vegyületek például gyógyszerkészítmények formájában használhatók, melyek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák, adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyszerészetileg használható hordozóanyagokkal együtt. E gyógyszerkészítmények enterális, például orális, vagy parenterális úton adagolhatok. Készíthetünk tablettákat vagy zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és/vagy síkosító anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy sóival, mint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, mint kukorica-, búza- vagy rizskeményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, és - szükség esetén — töltőanyagokat, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóit, mint nátrium-alginátot, és/vagy habosító keverékeket, vagy adszorbenseket, festékeket, ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak. Az új, farmakológiailag hatásos vegyületek párén ,erálisan adagolható készítmények vagy infúzióoldatok alakjában is használhatók. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek például liofilizált készítmények esetében - melyek a hatóanyagot egyedül vagy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák — közvetlenül a használat előtt állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket oldódást elősegítő anyagokat, ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. E gyógyszerkészítményeket — melyek szükség esetén további farmakológiailag hatásos anyagokat tartalmazhatnak - önmagában ismert módon, például szokásos keverő, szemcsésítő, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 0,1-100%, különösen mintegy 1-50%, liofílizátum esetén akár 100% hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás különböző tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtól, kortól, és/vagy az egyén állapotától függ. A napi dózis orális adagolásnál mintegy 0,1-2,0 g, körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérűek esetében. A következő példák a találmány ismertetésére szolgálnak, a hőmérsékletet C-fokokban adjuk meg. 1. példa 230 ml dioxánban oldott 22,6 g nyers l-/N-benzil-N-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil]-amino/-3-(2- -metil-fenil-oxi)-2-propanolt 2,3 g 5%-os palládium/,/szén katalizátor jelenlétében ekvimolekuláris mennyiségű hidrogén felvételéig, 20-30°-on, légköri nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-metil-ketonból átkristályosítva 1 -[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil-amino ]-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanolt kapunk, olvadáspont 139—141°. Kitermelés: 14,3g, 79%. A kiindulóanyag a következőképpen állítható elő: a) 1200 ml dimetil-formamidban oldott 282 g 2-N,N-dibenzil-amino-etanolhoz 1 óra alatt, részletekben 51,4 g nátrium-hidrid-szuszpenziót (55%-os szuszpenzió paraffinolajban) adunk. A szuszpenziót 2 óráig 40°-on keverjük, majd 92 g 6-ldór-nikotinsavamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óráig 80°-on keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 2000 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. Az oldhatatlan maradékot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter/petroléter elegyból kristályosítva 6 -( 2 - N, N -d i b en zil-amino-etil-oxi)-nikotinsavamidot kapunk, olvadáspont 117—121°. b) 135 g 6-(2-N,N-dibenzil-amino-etil-oxi)-nikotinsavamid 1600 ml etanollal készült oldatához ekvimolekuláris mennyiségű hidrogén-kloridot (etanolos oldat alakjában) adunk és 14 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében ekvimolekuláris mennyiségű hidrogén felvételéig, 20-30°-on, légköri nyomáson hidrogénezzük. A kivált terméket vízhozzáadással, melegítés közben feloldjuk, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2500 ml vízben oldjuk és a 6-{2-N-benzil-amino-etil-oxi)-nikotinsavamidot tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal kicsapjuk, etil-acetátból átkristályosítva a termék 144—145°-on olvad meg. c) 150 ml izopropanolban oldott 17,6 g 3-(2-metil-fenil-oxi)-l,2-epoxi-propánhoz 12,6g 6-(2-N-benzil-amino-etil-oxi)-nikotinsavamidot adunk és visszafolyatás közben forrásig melegítjük, miközben az eredetileg szuszpenzióban levő anyag feloldódik. 5 óra múlva az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot körülbelül 300 ml dietil-éterben oldjuk és 15 ml 5N metanolos sósavoldatot adunk hozzá. A kivált olajos l-/N-benzil-N-[2- -(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanol-hidrokloridot elválasztjuk, 20 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és az l-/N-benzil-N-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi-etil]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanolt diklór-metánnal vonjuk ki. Az oldószer lepárlása után kapott olajos nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk. Kitermelés: 14,3g,79%. 10 2. példa 260 ml metanolban oldott 25,9 g nyers 3-{2-allil-fenil-oxi)-l-/N-benzil-N-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil]-amino/-2-propanolt 3 g 5%-os palládium/ /szén katalizátor jelenlétében, 20—30°-on 2 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott l-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etíl-amino]-3-(2-n-propil-fenil-oxi) 2--propanol 114—118°-on olvad meg és — ekvivalens 2 fumársawal semleges fumarátsót képez, melynek olvadáspontja metanol/izopropanol elegyból átkristályosítva 168-170°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
