172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
3 172769 4 nitrogénatomot az oxigénatomtól legalább 2, előnyösen 2-3 és elsősorban 2 szénatommal választja el. Az alkilcsoport például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil- vagy neopentilcsoport. Az alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, n-propil-oxi-, izopropil-oxi-, n-butil-oxi-, izobutil-oxi- vagy terc-butil-oxi-csoport, a rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport például az allil-oxi- vagy metallil-oxi-csoport. Halogénatomként elsősorban a legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatomok jönnek tekintetbe, mint a fluor-, klór- vagy brómatom. Alkil-amino-karbonil-csoport például a metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, n-propil-amino-karbonil- vagy az n-butil-amino-karbonil-csoport. Az Alk alkiléncsoport elsősorban 1,2-etilén-, 1,2- vagy 2,3-propilén-, 2-metil-2,3-propilén- vagy 2.3- butilén-, valamint 1,3-propilén-, 1,3- vagy 2.4- butilén-, továbbá 1,4-butilén-csoport. Az I általános képletű vegyületek sói elsősorban savaddíciós sók, és különösen az alkalmas szervetlen savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval vagy alkalmas szerves alifás, cikloalifás, aromás, aralifás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavakkal, mint hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsawal, maleinsawal, fumársawal, piroszőlősawal, benzoesawal, antranilsawal, 4-hidrobenzoesawal, szalicilsavval, fenil-ecetsawal, embonsawal, metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, hidroxi-etánszulfonsawal, etilénszulfonsawal, 4-klór-benzolszulfonsavval, toluolszulfonsawal, naftalinszulfonsawal, szulfanilsawal vagy ciklohexil-amino-szulfonsawal képezett, gyógyászatilag alkalmazható, nem-mérgező savaddíciós sók. A találmány szerint előállított vegyületek szabad- és só-formájának szoros kapcsolata miatt a szabad vegyületek és a sók alatt cél- és értelemszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve a szabad vegyületek is értendők. A találmány szerint előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, különösen (3-receptor-blokkoló, vérnyomáscsökkentő és értágító hatással, valamint a noradrenalin érszűkítő hatásával ellentétes hatással rendelkeznek az elvégzett farmakológiai kísérletek tanúsága szerint, így a találmány szerint előállított vegyületek izolált tengerimalac-szív esetében körülbelül 0,01 pg/ml - 3 ßglrrü koncentrációtartományban, és érzéstelenített macskánál mintegy 0,01 mg/kg - 3 mg/kg dózistartományban intravénásán alkalmazva gátolják az izoproterenol-okozta tachycardiát, gátolják továbbá az izoproterenollal kiváltott értágulást az artéria femoralis perfúziója útján, mintegy 0,1 mg/kg - 10 mg/kg i.v. dózistartományban. Az izoproterenol okozta tachycardia kivédésére alkalmas alacsony dózisérték - összehasonlítva a vérerekre gyakorolt 0-receptor-blokkoló hatással - szelektív szívhatásra enged következtetni. A találmány szerint előállított vegyületek ugyancsak körülbelül 0,1 mg/kg - 10 mg/kg i.v. dózistartományban érzéstelenített macskánál csökkentik az artériás vérnyomást és az artéria femoralist perfundálva értágító hatást fejtenek ki. Továbbá mintegy 0,01 jug/ml - 10 jug/ml koncentrációtartományban gátolják a noradrenalin érszűkítő hatását, patkányok izolált artéria mesenterica-ját a találmány szerinti vegyületekkel perfundálva. így e vegyületek mint adrenergikus ^-receptor-blokkolók, arrhytmiák és angina pectoris kezelésére, valamint vérnyomáscsökkentő szerekként használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek egy másik csoportja, különösen az l-[2-(5-karbamoil-2- -p ir i di l-oxi)-etil-amino ]-3-(4-hidroxi-fenoxi>2;propanol, valamint az l-[2-(2-karbamoil-fenoxi)-etil-amino]-3-(3-pirazinil-oxi)-2-propanol főleg az adrenergikus 0-receptorokra hatnak. így specifikusan stimulálják a szív (3-receptorait. Különösen pozitív inotrop és kronotrop hatást gyakorolnak izolált tengerimalac-szívpitvarra 0,03 -10 pg/níl koncentrációtartományban és érzéstelenített macskára 0,002-0,5 mg/kg i;v. dózistartományban. Ezek a vegyületek azonban érzéstelenített macskánál olyan dózisokban, amelyek kifejezett pozitív inotrop és kronotrop hatásúak, az artériás vérnyomást egyáltalán nem, vagy csak kis mértékben csökkentik, azaz specifikusan stimulálják a szív 0-receptorait szemben a véredények /(-receptoraival és ezzel minőségileg különböznek az izoproterenoltól, amely körülbelül egyformán stimulálja a szív és a véredények /(-receptorait. A találmány szerint előállított vegyületek így pozitív inotrop hatású anyagokként, különösen szívizomelégtelenség kezelésére használhatók, egyedül vagy más készítményekkel, mint például szívhatású glikozidokkal együtt. Ezen felül értékes közbenső termékek más értékes, különösen gyógyszerészetileg hatásos vegyületek előállításához. A találmány különösen Iaa általános képletű vegyületek —, ahol R, legfeljebb 5 szénatomos alkil-, különösen metil- vagy n-propil-csoportot, hidroxilcsoportot, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoportot, legfeljebb 5 szénatomos alkenil-oxi-, például allil-oxi-csoportot, halogén-, például klóratomot, alkil-amino-karbonil-, például a metil-amino-karbonil-csoportot, R* és R2 mindegyike hidrogénatomot vagy metilcso portot, R3 karbamoil- vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil-amino-karbonil-, például metil-amino-karbonil-csoportot jelent és n jelentése 1 vagy 2 -és elsősorban olyan Iaa általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí legfeljebb 5 szénatomos alkil-, különösen metilcsoportot (előnyösen a 2-helyzeta , b ben)> R2 és R2 mindegyike hidrogénatomot, továbbá metilcsoportot, R3 karbamoilcsoportot jelent és n jelentése 1, valamint az ilyen vegyületek savaddíciós sóinak, különösen gyógyászatilag alkalmazható, nem-mér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
