172734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-benzoesavamidok előállítására
9 172734 10 az injekció-térfogatot 0,04 ml/rel növeltük vagy csökkentettük. A 10 állatból álló kontrollcsoportoknak mindig csak oldószert adtunk be. Az állatokat ezután nemük és a kapott adag szerint ötös csoportokra osztva, makrolon-ketrecekben 14 napon át utólag is megfigyeltük. Az LD50-értékeket Litchdield és Wilcoxon [J. Pharmacol. exp.Therap. 96, 99 (1949)] grafikus-statisztikai módszerével határoztuk meg. Vegyület LDS0 mg/kg i.v. A 28,6 B 39,0 C 28,5 D 31,5 E 25,0 G 48,0 I 52,5 J 33,5 A találmány szerint előállított I általános képlett! vegyületek gyógyszerként való alkalmazásukhoz a szokásos gyógyszerkészítményekké feldolgozhatók, ilyenek például tabletták, drczsäc, kapszulák, kúpok, ampullák éf oldatok, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva. Az egyszeri adag célszerűen 10-50 mg. Az alábbi példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-íokban adjuk meg. 1. példa N-[ 1 -Etilpirrolidinil-(2)-metil J2-amino-5- -klór-3-trifluormetil-benzoesavamid 46,2 g trietilamin és 38,5 g l-etil-2-amino-metil-pirrolidin 200 ml kloroformmal készült oldatához keverés és vizes hűtés közben félóra alatt 600 ml kloroformban oldott 70,0 g 2-amino-5-klór-3 trifluormetil-benzoesav-kloridot adunk (30°-ra melegszik). Miután a reagenst hozzáadtuk, a reakcióoldatot kétszer 300-300 ml ammóniumhidroxid-oldattal és egyszer 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos, sárgás bepárlási maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk (kifejlesztőszer: kloroform : metanol = 8:2). A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk. Éteres sósav hozzáadására N-jl-etil-pirr olidinib{2)-metil}-2-amino-5-ldór-3-trifluonnetil-benzoesav-amid-hidroklorid válik ki, ezt leszívásuk, és izopropanolból átkristüyodtjuk. Olvadáspontja 192-194° (bomlik). Kitermelés 80,8 g (77%). 2. példa N-[l-Pirrolidinil-(2)-metil]-2-amino-5-klór-3-triflucrmetil-benzoesav-amid 5 40.0 g l-etil-2-aminometil-pirrolidin 250 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben 35,0 g 2-amino-5-klór-3-trifluormetil-benzoesav-klorid 300 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük 10 úgy, hogy közben a belső hőmérséklet a 30*-ot ne haladja meg (vízhűtés). További 30 perc után a reakció befejeződött, és a kloroformos oldatot kétszer 200 ml 2 n ammóniumhidroxid-oldattal, illetve vízzel mossuk. Megszárítjuk, vákuumban bepárol- 15 juk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, kloroform : metanol = 8:2). Az egyesített frakciók bepárlási maradékát éterben feloldjuk, és éteres sósavval reagáltatjuk. A kristályosán kiváló N-[l-etiI-pirrolidinil-(2)-metil]-2- 20 -amino-5-klór-3-trifluormetil-benzoesav-amid-hidrokloridot leszívatjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk Olvadáspontja: 192—194° (bomlik). Kitermelés 36,2 g (67%). 25 3. példa N-[ 1 -Etil-pir rolidinil-(2)-metil]-2-amino-5 - -klór-3-trifluormetil-benzoesav-amid 30 30.0 ml l-etil-2-aminometil-pirrolidinhez jeges hűtés és keverés közben részletekben 7,0 g 2-amino-5-klór 3-trifluormetil-benzoesav-kloridot adunk úgy, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjék 35 20° fölé. A teljes mennyiség hozzáadása után a hűtést megszüntetjük, és a reakciókeveréket további fél óra hosszat keverjük. Vákuumos desztillációval a felesleges amint, amennyire lehetséges, eltávolítjuk, és a maradékot etilaceíát és 2 n 40 ammóniumhidroxid között megosztjuk. A szerves fázist még egyszer mossuk 2n ammóniumhidroxiddal, majd vízzel, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban ismét bepároljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után (kovasavgélen, kloroform : meta- 45 nol = 8 :2) a kívánt frakciók bepárlási maradékát éterben feloldjuk, és éteres sósavat adunk hozzá. A kristályosán kiváló N-[l-etil-pirrolidinol-(2)-metill-2-amino-5-klór-3-trifluormetil-benzoesav-amid-hidrokloridot leszívatjuk, és acetonból átkristályo- 50 sítjuk. Olvadáspontja: 192-194° (bomlik). Kitermelés 5,3 g (50,5%). 4. példa 55 N-[ 1 -Etil-pinolidinil-(2)-metil]-2-amino-5- -klór-3-trifluormetil-benzoesav-amid 6,0 g 2-amino-5-klór-3-trifluormetfl-benzoesav 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 4,05 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, egy órán át körülbelül 20°-on keveijük, és ezután 3,2 g l-etfl-2-aminometil-pirrolidint adunk hozzá. Egy óra elteltével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk, telített nátriumhidro-5
