172734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-benzoesavamidok előállítására
5 172734 6 keletkezett piridiniumsót katalitikusán gerjesztett hidrogénnel redukáljuk. Az alkilezést célszerűen alkilhalogeniddel, például metüjodiddal vagy etilbromiddal, vagy dialkU- szulfáttal, például dimetüszulfáttal végezzük, elő- 5 nyösen oldószerben, például acetonban, etanolban, nitrometánban, acetonitrüben, dimetüszulfoxidban vagy dimetilformamidban, 0 és 150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 110 C° között A keletkezett piridiniumsót ezt követően katalitikusán 10 hidrogénezzük, célszerűen oldószerben, például metanolban, etanolban, etanol és víz elegyében, vagy vízben hidrogénnel, hidrogénező katalizátor jelenlétében, például Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében, célszerűen 0 15 és 50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. e) Egy VII általános képletű vegyületről egy vagy két védőcsoportot lehasítunk -ebben a kép- 20 letben Rj, R2 és R3 előzőekben megadott jelentésű, Ré hidrogénatomot vagy egy aminocsoport védőcsoportját és R7 egy aminocsoport védőcsoportját vagy Rfi-tal együtt ftaloil-csoportot jelent -. 25 RÄ és/vagy R7 jelű csoportként elsősorban könnyen lehasítható csoportok például acetü-, propionil-, ftaloü- vagy trimetüszilil-csoport jöhet számításba. A = N-[l-etü-pinolidinü-(2>metü]-2--amino-3-klór-5 -metübenzoesav-amid, B = N-[l-etÜ-pirrolidinU-(2)-metU]-2--amino-3-klór-5-nitrobenzoesav-amid, C = N-[l-etü-pirrolidinil-(2)-metü]-4--amino-3-klór-5-fluorbenzoesav-amid, D = N-[l-etil-pirrolidinil-(2)-metU]-2- -amino-3,5-diklór-benzoesav-amid-hidioklorid, E = N-[l-etü-pirrolidinü-(2)-metü]-2--amino-5-bróm-3-klórbenzoesav-amid-hidroklorid, F = 4-amino-2-klór-N-ciklohexü-benzoesav-amid-hidroklorid, G = 4-amino-N-benzil-2-klór-benzoesav-amid-hidroklorid, H = 4-amino-2-klór-N-ciklohexil-N-metÜ-benzoesav-amid, I = N-[l-etü-pirrolidinil-(2)-metU]-2--amino-5-klór-3-trifluormetü-benzoesav-amid-hidroklorid, Az egy vagy két védőcsoport leliasítását előnyösen sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, oldószerben, például vízben, dioxán és víz elegyében, izopropanolban vagy butanolban, 80 és 120C° közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen 35 az alkalmazott oldószer fonáspontjánál. Különösen előnyösek a reakciókörülmények akkor, ha az alkalmazott sósav, például 6 n sósav egyben az oldó szer is. Az előállított I általános képletű vegyületek 40 kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiaüag elviselhető savaddiciós sóikká alakíthatók át a megfelelő sav egy vagy két mélnyi mennyiségével. Megfelelő savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citrom- 45 sav, borkősav, maleinsav vagy fumársav. A kiindulási anyagként alkalmazott II, III, IV, V, VI és VII általános képletű vegyületek ismert módszerekkel előállíthatők. Például a IV, V és VII 50 általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő karbonsavat savaktiválószenei és utána megfelelő aminnal reagáltatunk. A kiindulási anyagként használt VI általános 55 képletű vegyületet a jelen leírásban ismertetett módszenei állíthatjuk elő. Már említettük, hogy az új I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik 60 vannak, hányingert megszüntető és fekélyt gátló hatásuk mellett jó perorális felszívódásnál szorongást oldó és görcsoldó hatásúak. Például a következő vegyületek farmakológiai tulajdonságait vizsgáltuk meg közelebbről: 65 J = N-[l-etü-pirrolidinU-(2)-metÜ]-4-amino- 3-kl$r-5-trifluormetü-benzoesav-amid-hidroklorid, és K = 2-amino-5-klór-N-[piridil-(3)-metil]-3- -trifluormetü-benzoesav-amid. 1. Antikonvulzív hatás egereknél Módszer: A kísérleti állatok 20 és 26g-os hím egerek voltak, amelyek egy órával a vizsgálati anyag beadása előtt táplálékot és ivóvizet kaptak. A kísérleteket Swinyard, Brown és Goodman módszere [J. Pharmacol, exp. Ther. 106, 319, (1952)] alapján végeztük. Az elektrosokkoló készüléket Woodbury és Davenport [Arch. int. Pharmacodyn. 99, 97 (1952)] szerint készítettük, a villamos ingereket vad bőnél bevont, 0,9% nátriumklorid-oldattal megnedvesített acélgolyó-elektródokon keresztül, az egerek szemén át fejükbe vezettük. Az ingereket 50 Hz, 50 mA-os váltakozó árammal végeztük, az ingerlés időtartama 0,2 másodperc volt. Pozitívként a hátsó végtagok tónikus feszítőgörcsének megjelenését értékeltük. A vegyületeket bázis vagy hidroklorid-só formájában alkalmaztuk. A bázisokat 1%-os tÜózban szuszpendáhuk, és a hidroklorid-sókat desztillált vízben oldottuk. A vizsgálati anyagot adagonként 10 állatnak 0,1 ml/10 g egér mennyiségben, perorálisan adtuk be. A kontrollcsoportok a szuszpendáló-, illetve oldószert perolásisan kapták. 3
