172734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-benzoesavamidok előállítására
3 172734 4 a) az aminocsoport a fenilgyűrűben 4-helyzetű és R, a fenilgyűrű 2-helyzetű klóratomja és R3 dklohexilamino-, N-metil-ciklohexilamino- vagy benzilamino-csoportot jelent, vagy b) az aminocsoport a fenilgyűrűben 2- vagy 4-helyzetű és R3 [b] általános képletű csoportot jelent, ahol R4 piridilcsoportot vagy 1-helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pirrolidinil-csoportot, Rx hidrogén-, klór- vagy brómatomot és R2 trifluormetil- vagy nitrocsoportot jelent, vagy ha R4 olyan pirrolidinil-csoportot jelent, amelyben 1-helyzetű 1-3 szénatomos alkilcsoport van, akkor metilcsoportot vagy fluor-, klórvagy brómatomot jelent. Az új vegyületek az alábbi módszerekkel állíthatók elő: a) Egy II általános képletű amino-benzoesavat — ebben a képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott — vagy funkciós származékát egy III általános képletű aminnal- ebben a képletben R3 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk, vagy ha II általános képletű karbonsavat alkalmazunk, akkor a III általános képletű amin funkciós származékával reagáltatjuk. A reakció tehát végbemenhet a II általános képletű karbonsavnak vagy funkciós származékának UI általános képletű aminnal, adott esetben savaktiváló és/vagy vízelvonó szer jelenlétében vagy a II általános képletű karbonsavnak a III általános képletű amin funkciós származékával történő reagáltatásával. A II általános képletű karbonsav funkciós származékaként számba jöhetnek például alkil-, arilvagy aralkilészterei, így a metU-, etil- fenil- vagy benzilészter, 1-imidoazolil-származékai, savhalogenidjei, így a savkloridok, savbromidok, vagy savjodidok, anhídridjei, alifás vagy aromás karbonsavakkal képzett vegyes anhídridjei, például ecetsavval vagy propionsawal vagy szénsavészterekkel alkotott vegyes anhídridjei, így az etilészter, aciloxi-trifenil-foszforsavas sói, N-aciloxiimidjei, vagy ha az aminocsoport a fenilgyűrűben 2-helyzetű, akkor ezek Oa általános képletű izatosavas anhidridjei — ebben a képletben Rí és R2 a fent megadott jelentésű -, és a III általános képletű amin funkciós származékaiként például Illa általános képletű foszfazo-származékai — ebben a képletben Rj 1—5 szénatomos alkilcsoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot benzilcso portot vagy [c] általános képletű csoportot jelent, ahol R4 és n a fent megadott jelentésűek —. A vízelvonó- és/vagy savaktiválószer klórhangyasavészter, például klórhangyasav-etflészter, tionilklorid, foszfortriklorid, foszforpentoxid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N ,N ’-karbonil-diiinidazol, N,N’-tionil-diimidazol vagy bórtrifluorideterát lehet. A reakciót célszerűen oldószerben, például kloroformban, széntetrakloridban, éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, dimetilformamidban, metanolban vagy a Ül általános képletű amin feleslegében, adott esetben szervezetlen bázis, például nátriumkarbonát vagy tercier szerves bázis, például trietüamin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyúttal oldószerek is, adott esetben savaktiválószer jelenlétében végezzük, 0 és 250 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az adott esetben eközben in situ keletkező II vagy ül általános képletű vegyület funkciós származékát nem szükséges elválasztani, és a reakció oldószer nélkül és/vagy reakciógyorsító, például ammóniumklorid jelenlétében is végezhető. A továbbiakban a reakció során keletkezett vizet azeotróp desztillációval elválasztjuk, például a vízleválasztó feltét alkalmazásával toluollal történő melegítéssel, adott esetben szárítószer, például magnéziumszulfát jelenlétében. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj és/vagy R2 az aminocsoporthoz viszonyítva orto- és/vagy para-helyzetű klór- vagy brómatomot jelent, egy IV általános képletű aminobenzoesav-származékot vagy savaddiciós sóját halogénezzük — ebben a képletben R3 a fent megadott jelentésű és R2 hidrogénatomot jelent, vagy az R2-re fent megadott jelentésű—. A reakciót halogénezőszerrel, például klórral, brómmal, szulfurilkloriddal vagy tribrómfenolbrómmal végezzük, előnyösen oldószerben, például 50—100%-os ecetsavban, kloroformban vagy metilénkloridban, vagy feniljód-dikloriddal tetrahidrofuránban és tercier szerves bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében és célszerűen —20 és +50 C° közötti hőmérsékleten. Az alkalmazott mólnyi IV általános képletű vegyülethez, amely bázis vagy só lehet, például mono- vagy dihidroklorid, célszerűen 1, illetve 2mólnyi halogénezőszert vagy akár feleslegben 10 mólnyit adunk. c) Olyan I általános képletű amino-benzoesavamid előállítására, amelynek képletében R2 nitrocsoporttól eltérő jelentésű, egy V általános képletű nitro-benzoesav-amidot redukálunk — ebben a képletben Rí, R2 és R3 a fent megadott jelentésű -. A redukciót célszerűen oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, víz és metanol elegyében vagy etilacetátban végezzük, előnyösen naszcens hidrogénnel, például jégecetben cinkkel vagy sósavban vassal, hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén, hidrazinhidrát/Raney-nikkel, nátriumtionit vagy ón(H)klorid/sósav katalizátor jelenlétében, célszerűen 0 és 100C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 80 C° között. Ha az V általános képletű vegyületben R2 trifluormetil-csoportot jelent, akkor a redukciót különösen előnyös naszcens hidrogénnel vagy hidrazinhidrát/Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végezni. d) Olyan I általános képletű amino-benzoesavamid előállítására, amelynek képletében R2 nitrogénatomtól eltérő jelentésű, és R* 1-helyzetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoportot jelent, egy VI általános képletű piridin-származékot alkilezünk —ebben a képletben Rt, R2 és n jelentése a fent megadott —, majd a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2