172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására

11

172729

12

NMR (DMSO—d6, ppm): 2,05 (3H, s, SCOCH3),

2.15 (3H, s, NHCOCHs), 3,42 (2H, s, f-csoport),

3.74 (2H, s, e-csoport), 5,15 (1H, d, C6-H, J = 4 Hz), 5,82 (1H, q, C7-H, J = 4, 9 Hz), 6,56 (1H, s, d-csoport), 6,94 (1H, s, -CH-(C6HS)2),

7,2-7,5 (10H, m C6H5-), 9,23 (1H, d, NH, J = 9 Hz).

B) vegyidet.

IR: hullámszánimax cm"1 : 1780 (béta-laktám).

UV: hullámhosszba® H nm (epszilon): 276 (15900). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,02 (3H, s, SC0CH3), 2,18 (3H, s, NHCOCHî), 3,40 (2H, q, f-csoport),

3.75 (2H, s, e-csoport), 5,16 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 5,66 (1H, q, C7-H), J = 5, 9 Hz), 6,88 (1H, s, -CH(C6H5)2), 7,2-7,6 (10H, m, C6H5~),

9.16 (1H, d, NH, J = 9Hz), 11,79 (1H, s, NH).

9. példa

2 g, a 8. példa szerint előállított 3-diacetiltioszemikarbazon-származékot (az A) és B) vegyidet 1 :1 arányú keveréke) 30 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1 g DDQ-t, majd az elegyet 12 órán át 45 C°-on kevertetjük.

Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségű dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 3 :1 dildórmetán-etilacetát eleggyel végezzük. 1,0 g 3-(5-acetilanűno-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk.

IR: hullámszám^fx cm”1: 1790 (béta-laktám), 1730 (észter), 1695 (NHCOCH3), 1650 (CONH). UV: hullámhosszba®11 nm (epszilon): 315 (13200). NMR (DMSO-d6, ppm): 2,16 (3H, s, NHCOCH3),

3,76 (2H, s, e-csoport), 3,82-4,06 (2H, dd, f-csoport), (J = 18 Hz), 5,25 (1H, d, C6-H, J = 4Hz),

5,71 (1H, q, C7-H, J = 4, 8Hz), 6,76 (1H, s, COOCH), 6,9 (2H, m, b-csoport), 7,2-7,5 (11H,

m, C6 Hs,

c-csoport), 9,22 (1H,

d,

NH, J =

Elemanah'zis: C

joH25Ns S3Os-re:

számított:

C *

57,04,

H

= 3,99,

N =

11,09,

S

* 15,23,

talált:

C =

56,80,

H

= 3,70,

N =

10,83,

S

= 15,10.

10. példa

30 mg, a 9. példa szerint előállított 3-tiadiazol-4-karbonsav-benzhidrilésztert 1 ml anizolban szuszpendálunk és a keverékhez kevertetés és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 3 ml trifluorecetsavat. 20 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etilacetáttal dörzsöljük el. E kezelés hatására kicsapódik a 3-(5-acet ila mino-1,3,4-tiadiazol-2-il>7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav. A termélœt szűrjük és éterrel mossuk. 18 mg halványsárga kristályos terméket kapunk.

IR: hullámszámmax cm"1: 1783 (béta-laktám), 1700 (COOH), 1695 (NHCOCH3), 1660 (CONH), 1610 (kettőskötés).

UV: hullámhosszm^11 nm (epszilon): 254 (14100), 317 (13700).

NMR (DMSO-d6, ppm: 1,98 (3H, s, NHCOCH3),

3,76 (2H, s, e-csoport), 3,82, 4,12 (2H, dd, f-csoport) (J = 18 Hz), 5,22 (2H, d, C6-H, J = 4Hz),

5,71 (1H, q, C7-H, J = 4, 8 Hz), 6,9 (2H, m, b-csoport), 7,3 (1H, m, c-csoport), 9,2 (1H, d, NH, J = 8 Hz).

Nátriumsó:

IR: hullámszámibfx cm"1: 1770 (béta-laktám), 1665 (CONH), 1610 (COOl NMR (D20, ppm): 2,47 (3H, s, NHCOCH3), 3,96,

4,20 (2H, dd, f-csoport) (J2 = 18Hz), 5,89 (1H, d, C7-H, J = 5 Hz), 4,08 (2H, s e-csoport), 5,41 (1H, d, C6-H, J = 5Hz), 7,21 (2H, m, b-csoport), 7,54 (1H, m, c-csoport).

Minimális gátló koncentráció (MIC), mikrogramm/ml

Organizmus

A példa szerinti termék

Cefalotin

S. aureus

max. 0,2

0,78

E. coli NIHI

12,5

25

P. vulgaris IFO

0,78

3,13

P. mirabilis

1,56

3,13

P. rettgerii

6,25

100-nál

nagyobb

11. példa

1,2 g 3-formil-7-fenilacetamido-3-cefem-4-karbonÿivat 10 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,4 g tioszemikarbazidot, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük.

A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etilacetáttal kirázzuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, a kifejlesztőszer 3 :1 benzol-aceton elegy. 1,2 g hidrazonszármazékot kapunk, amelyet etanol-víz elegyből átkristályosítunk és így színtelen tűk alakjában kapjuk a megfelelő tioszemikarbazont. Op.: 167-171 C°.

IR: hullárnszámmax cm"1: 1740 (béta-laktám), 1725 (COOH«, 1662, 1655 (CONH, kettőskötés). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,58 (2H, s,

C6Hs-CH2-), 5,21 (1H, d, C6-H, J = 4Hz), 5,44 (1H, s, C4-H), 5,50 (1H, q, C7-H, J = 4, 8 Hz), 7,19 (1H, s, f-csoport), 7,30 (5H, s, C«H,-), 7,72 (1H, s, h-csoport), 7,4-8,2 (3H, széles, NH), 9,13 (1H, d, CONH, H = 8 Hz).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6